肟取代的咪唑环化合物制造技术

本发明专利技术公开在２－位带有肟取代基的咪唑环化合物（例如，咪唑并喹啉，６，７，８，９－四氢咪唑并喹啉，咪唑并萘啶，咪唑并吡啶），含有该化合物的药物组合物，中间体，使用这些化合物作为免疫调节剂来诱导动物中细胞因子生物合成及治疗疾病（包括病毒性和肿瘤性转化疾病）的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本专利技术要求在2003年11月14日提交的美国临时申请60/520,418的优先权，在此引入该申请作为参考。背景在20世纪50代，1H-咪唑并喹啉环系被研发，并公开了合成可能用作抗疟药的1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并喹啉。随后，合成各种取代的1H-咪唑并喹啉被报道。例如，合成了可能用作抗痉挛和心血管药的化合物1--1H-咪唑并喹啉。此外，报道了几种2-氧代咪唑并喹啉。某些1H-咪唑并喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物后来发现可用作抗病毒药，支气管扩张剂和免疫调节剂。随后，合成了某些取代的1H-咪唑并吡啶-4-胺，喹啉-4-胺，四氢喹啉-4-胺，萘啶-4-胺，和四氢萘啶-4-胺化合物及某些相似的噻唑并和唑并化合物，并发现它们可用作免疫反应调节剂(IRM)，这使它们可用于治疗各种疾病。这样持续需要能够通过诱导细胞因子生物合成或其他机理来调节免疫反应的化合物，并对其持续产生兴趣。概述本专利技术提供一类用于诱导动物中细胞因子生物合成的新化合物。这种化合物具有如下通式I 更具体而言是下式II的化合物 其中R′，R″，RA，RB，RA1，RB1，R1，R2，和X按如下所定义的。由于式I和式II的化合物当给药至动物时具有诱导细胞因子生物合成的能力(例如，诱导一种或多种细胞因子的生物合成或制备)，并且具有调节免疫反应的能力，因此被用作免疫反应调节剂(IRM)。这使得它们可用于治疗各种病症，如病毒性疾病和肿瘤性转化疾病，这些病症都响应于免疫反应中的变化。在另一方面中，本专利技术提供含有免疫反应调节剂化合物的药物组合物，及通过将有效量的一种或多种式I和/或式II化合物和/或其药物可接受的盐给予至动物，来诱导动物中细胞因子生物合成，治疗动物中病毒性疾病和治疗动物中肿瘤性转化疾病的方法。在另一方面中，本专利技术提供合成式I和式II化合物及用于合成这些化合物的中间体的方法。本文中，″一种(a)″、″一种(an)″、″这种(the)″、″至少一种″及″一种或多种″可互换使用。说明书和权利要求书中的术语″包括″及其变体不具有限制意义。本专利技术的上面概述不意图说明本专利技术每个公开的实施方案或每个实施方式。下面的说明书更具体地阐明了这些示例性实施方案。实施例也提供了指导作用，可以按各种组合方式使用。在每个例子中，列出的内容仅是代表性的，不应该解释为限制内容。专利技术示例性实施方案详细说明本专利技术提供下式I至VI的化合物 及下式VII至VIII的中间体(其中一些是活性化合物) 其中R，R′，R″，R，RA，RB，RA1，RB1，RA2，RB2，RA3，RB3，R1，R2，R3，n，m，p，和X按如下所定义的。在一个方面中，本专利技术提供下式I的化合物或其药物可接受的盐 其中X是C1-10亚烷基或C2-10亚烯基；RA和RB每一个独立地选自氢，卤素，烷基，烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或当连接在一起时，RA和RB形成稠合芳环或含有选自N和S的一个杂原子的杂芳环，其中芳环或杂芳环是未取代的或被一个或多个R基团所取代；或当连接在一起时，RA和RB形成稠合5～7元饱和环，可选择地含有选自N和S的一个杂原子，是未取代的或被一个或多个R基团所取代；R2和R″独立地选自氢，烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，杂环基亚烷基，和可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自羟基，烷基，卤代烷基，羟烷基，烷氧基，氨基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，卤代烷氧基，卤素，氰基(即，腈)，硝基，芳基，杂芳基，杂环基，芳氧基，芳基亚烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R2和R″可以连接在一起形成选自如下的环系 其中环中的总原子数是4～9，和 其中环中的总原子数是4～9；Rc和Rd独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；A′选自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；R选自卤素，羟基，烷基，烯基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R′是氢或非干扰取代基；R是非干扰取代基；R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；R6选自＝O和＝S；R8选自氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亚烷基，和芳基-C1-10亚烷基；R9选自氢和烷基；R11是C1-6亚烷基或C2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；R12选自键，C1-5亚烷基，和C2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-。在一个方面中，本专利技术提供下式II的化合物或其药物可接受的盐 其中X是C1-10亚烷基或C2-10亚烯基；RA1和RB1每一个独立地选自氢，卤素，烷基，烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或当连接在一起时，RA1和RB1形成稠合芳环或含有选自N和S的一个杂原子的杂芳环，其中芳环或杂芳环是未取代的或被一个或多个R基团所取代，或被一个R3基团所取代，或被一个R3基团和一个R基团所取代；或当连接在一起时，RA1和RB1形成稠合5～7元饱和环，可选择地含有选自N和S的一个杂原子，是未取代的或被一个或多个R基团所取代；R选自卤素，羟基，烷基，烯基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R1选自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，-X′-Y-X′-Y-R4，-X′-R5，-X″-O-NR1a-Y′-R1b，和-X″-O-N＝C(R1′)(R1″)；R2，R″，R1a，R1b，R1′，和R1″独立地选自氢，烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，杂环基亚烷基，和可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自羟基，烷基，卤代烷基，羟烷基，烷氧基，氨基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ的化合物或其药物可接受的盐：＊＊＊Ⅰ其中：Ｘ是Ｃ↓［１－１０］亚烷基或Ｃ↓［２－１０］亚烯基；Ｒ↓［Ａ］和Ｒ↓［Ｂ］每一个独立地选自：氢，　卤素，烷基，烯基，　 　烷氧基，烷基硫，和－Ｎ（Ｒ↓［９］）↓［２］；或当连接在一起时，Ｒ↓［Ａ］和Ｒ↓［Ｂ］形成稠合芳环或含有选自Ｎ和Ｓ的一个杂原子的杂芳环，其中芳基或杂芳环是未取代的或被一个或多个Ｒ″′基团所取代；或当连接在一 起时，Ｒ↓［Ａ］和Ｒ↓［Ｂ］形成稠合５～７元饱和环，可选择地含有选自Ｎ和Ｓ的一个杂原子，是未取代的或被一个或多个Ｒ基团所取代；Ｒ↓［２］和Ｒ″独立地选自：氢，烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基， 杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，杂环基亚烷基，和可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自：羟基，烷基，卤代 烷基，羟烷基，烷氧基，氨基，二烷基氨基，－Ｓ（Ｏ）↓［０－２］－烷基，－Ｓ（Ｏ）↓［０－２］－芳基，－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）↓［２］－烷基，－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）↓［２］－芳基，卤代 烷氧基，卤素，氰基，硝基，芳基，杂芳基，杂环基，芳氧基，芳基亚烷氧基，－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－烷基，－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↓［８］）↓［２］，－Ｎ（Ｒ↓［８］）－Ｃ （Ｏ）－烷基，－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－烷基，和－Ｃ（Ｏ）－烷基；或Ｒ↓［２］和Ｒ″可以连接在一起形成选自如下的环系：＊＊＊其中环中的总原子数是４～９，和＊＊＊其中环中的总原子数是４～９；　 　Ｒ↓［ｃ］和Ｒ↓［ｄ］独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和－Ｎ（Ｒ↓［９］）↓［２］；或Ｒ↓［ｃ］和Ｒ↓［ｄ］可以连接形成稠合芳环或含有１～４个杂原子的稠合５－１０元杂芳环；Ａ′选自－Ｏ－，－Ｓ （Ｏ）↓［０－２］－，－Ｎ（－Ｑ－Ｒ↓［４］）－，和－ＣＨ↓［２］－；Ｑ选自键，－Ｃ（Ｒ↓［６］）－，－Ｃ（Ｒ↓［６］）－Ｃ（...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：图沙尔A克什尔萨格尔，小格雷戈里D伦德奎斯特，戴维T阿莫斯，小约瑟夫F德拉里亚，伯恩哈德M齐默尔曼，菲利普D黑普纳，
申请(专利权)人：三M创新有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]