N,N-二甲胺酰基-2,3-二呋喃基-6-氨基喹噁啉,其制备方法与应用技术

本发明专利技术属于化学及生物领域，具体的说，本发明专利技术提供了一种新的小分子化合物，可用于制备抗肿瘤药物。恶性肿瘤已成为人类致死的最重要原因之一，但是目前市售的抗肿瘤药物均有各种不良反应，因此，寻找新型的低副作用抗肿瘤药物成为生物医药领域的一大热点。本发明专利技术研制一种新的小分子化合物ＹＺＣ－Ｊ－１，该小分子化合物具有良好的杀伤肿瘤、尤其是杀伤肝癌细胞和组织的作用。并且，ＹＺＣ－Ｊ－１分子量小，结构相对简单，易溶于多种溶剂，生产过程简便，易于吸收，副作用小。将本发明专利技术的ＹＺＣ－Ｊ－１用于制备抗肿瘤药物，尤其是抗肝癌药物，可与现有抗肿瘤药物优势互补，并对某些肿瘤有特定的疗效。

【技术实现步骤摘要】
,n－二甲胺酰基－2,3－二呋喃基－6－氨基喹噁啉,其制备方法与应用的制作方法
本专利技术属于化学及生物领域，具体的说，本专利技术提供了一种新的小分子化合物。该小分子化合物可用于制备抗肿瘤药物。
技术介绍
肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能。它生长旺盛，常呈持续性生长。这种持续性生长如无法控制，将侵犯要害器官和引起衰竭，最后导致死亡。人类发现肿瘤已有3000年以上历史。不仅人类患肿瘤，动、植物也有肿瘤。目前恶性肿瘤已成为人类致死的第1或第2位原因。台湾卫生署2005年6月7日公布了2004年台湾地区居民十大死因，癌症连续23年蝉联榜首，其次是心脏疾病及脑血管疾病、糖尿病、事故伤害、肺炎、慢性肝病及肝硬化、肾相关疾病、自杀、高血压。据统计，2004年，台湾两千两百多万人中每14分27秒就有一人死于癌症。目前市场上常用的抗肿瘤药物主要有五大类一、影响核酸生物合成的药物。如5-氟尿嘧啶。二、直接破坏DA并阻止其复制的药物。包括(1)烷化剂；(2)抗生素类；(3)顺铂及卡铂。三、干扰转录过程阻止RA合成的药物。如放线菌素D；阿霉素等。四、影响蛋白质合成的药物，如长春碱类；鬼臼毒素类等。五、激素类。然而，本专利技术的YZC-J-1尚未有报道。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种新的小分子化合物，即，-二甲胺酰基-2，3-二呋喃基-6-氨基喹噁啉。本专利技术的另一个目的是提供一种上述小分子化合物的制备方法。本专利技术的再一个目的是提供一种上述小分子化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术提供了一种新的小分子化合物，即，-二甲胺酰基-2，3-二呋喃基-6-氨基喹噁啉，它被命名为YZC-J-1，其结构式是 上述小分子结构按分子式常规方式书写。其中，“O”为氧，“”为氮，“H”为氢。碳原子被省略，碳不足四价处由氢补足。可见，该化合物是在喹噁啉母环2，3位上各接一个呋喃基，在第6位上接二甲基脲基。理化分析测定，该小分子化合物的分子量是348，晶体为棕色小颗粒状，可溶于DMSO、丙酮、乙醇和氯仿等物质。DMSO即二甲基亚砜。该化合物可以从自然环境中分离提取，亦可以人工合成。本专利技术中，该化合物YZC-J-1是通过化学合成得到的，包括以下步骤(1)邻苯二胺类化合物，通过与1，2二羰基化合物缩合制备喹噁啉衍生物；(2)喹噁啉胺类化合物通过异氰酸酯、异硫氰酸酯、氨基甲酸酯等中间体与其它胺类缩合制备脲衍生物；或者其它胺类化合物通过异氰酸酯、异硫氰酸酯、氨基甲酸酯等中间体与喹噁啉胺类化合物缩合制备脲衍生物；(3)有机取代酸通过缩合剂、酰氯或者混合酸酐与喹噁啉胺类化合物缩合，制备酰胺衍生物；或者喹噁啉胺类化合物通过接上一个含有羧基的基团后再与胺类化合物制备酰胺衍生物。在本专利技术的另一方面，还提供了上述的小分子化合物YZC-J-1在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术的小分子化合物YZC-J-1最初是在环孢菌素亲和素的研究中研制出来的。然而随着研究的进展，实验结果提示，YZC-J-1可能对肿瘤细胞和组织具有抑制和杀伤作用。本专利技术测定了YZC-J-1对一系列肝癌细胞的杀伤情况，结果显示，YZC-J-1对肝癌细胞均有不同程度的杀伤力。实施例以CsA(Sigma)、5-Fu(Sangon)和Taxol(上海复杉生物科技有限公司)为对照，列举了YZC-J-1对SK、QGY及SK-CyPJ细胞的杀伤情况。CsA(Sigma)、5-Fu(Sangon)和Taxol目前最常用的抗肿瘤药物之一。环孢菌素A(cyclosporin A，CsA)是一种用于器官移植和自身免疫性疾病的免疫抑制剂，已被广泛用于临床，年销售额在50亿美元以上。5-Fu即5氟尿嘧啶，是尿嘧啶5位的氢被氟取代的衍化物，是抗嘧啶药。对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效好，对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等亦有效。由于其口服吸收不规则，多采用静脉给药。但有多种不良反应。Taxol是抗肿瘤植物成分药，又被称为红豆杉醇；紫杉醇，紫素，特素，紫烷素，路泰，泰素。是目前世界上公认的广谱、强活性抗癌药物。不良反应主要为骨髓抑制，过敏性反应，低血压或心动过缓，周围神经病变，关节痛，肌痛，脱发等。由于各种抗肿瘤药物用于临床以来表现出各种毒副作用，对患者及移植物存活率的影响越来越引起人们的重视，许多科学研究者正在努力寻找毒副作用更低的替代物。本专利技术的研究显示YZC-J-1肝癌细胞的杀伤情况比CsA和Taxol相对弱一些，但比5-Fu强。动物实验表明，本专利技术的YZC-J-1药物毒性反应非常小。进一步研究显示，本专利技术的YZC-J-1与Taxol配合用药，可大大降低Taxol的用量，从而可以大大降低药物毒副作用和患者痛苦。因此，将本专利技术的YZC-J-1用于制备抗肿瘤药物，尤其是抗肝癌药物，可与现有抗肿瘤药物优势互补。对YZC-J-1进行结构修饰与优化，可更好的应用于制备抗肿瘤药物。上述的“结构修饰与优化”包括使其有更好的亲水性、更强的耐降解性、更长的体内半衰期、更广泛的抗肿瘤谱等的结构改造，增加或者减少一个甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、苄基、苯基、呋喃基、吡咯基或者吡啶基等。本专利技术中，制备的抗肿瘤药物可以是针剂或片剂。本专利技术研制了一种新的小分子化合物YZC-J-1，该小分子化合物具有良好的杀伤肿瘤、尤其是肝癌细胞和组织的作用。并且，YZC-J-1分子量小，结构相对简单，易溶于多种溶剂，生产过程简便，易于吸收，副作用小。将本专利技术的YZC-J-1用于制备抗肿瘤药物，尤其是抗肝癌药物，可与现有抗肿瘤药物优势互补，并对某些肿瘤有特定的疗效。对本专利技术的YZC-J-1进行结构修饰与优化，可制备有更好的亲水性、更强的耐降解性、更长的体内半衰期、更广泛的抗肿瘤谱的药剂。附图说明图1为YZC-J-1抑制肿瘤细胞增殖(72h)。图中数据来自三次独立实验，以X±S.D.表示。850即YZC-J-1。图2为YZC-J-1与Taxol共同共同作用细胞的生长抑制图。结果显示，850(即YZC-J-1)与taxol同时使用可以增强对肿瘤细胞生长的抑制作用。图3为YZC-J-1降低Taxol用量图。可见，增加850的用量，可以大幅度降低细胞在半数抑制率时taxol的用量。具体实施例方式实施例1 YZC-J-1的制备(1)中间体2，3-二呋喃基-6-氨基喹噁啉的制备6.4克联呋酰以及10克1，2，4-苯三胺溶解在70毫升热乙醇中并回流40小时。冷却过滤，得到红色固体。用乙醇重结晶2次，得到黄色固体4.2克。HPLC99％，EMS278(100，M+1)。(2)，-二甲胺酰基-2，3-二呋喃基-6-氨基喹噁啉的制备方法一0.34克三聚光气溶解在30毫升二氯甲烷中，0.6克2，3-二呋喃基-6-氨基喹噁啉以及0.38毫升二异丙基乙胺溶解在160毫升二氯甲烷中慢慢滴加到上述溶液中。加完后再搅拌半小时，1毫升二甲胺稀释到20毫升二氯甲烷中，该溶液快速地加到上述反应液中。搅拌45分钟，反应液用水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶液。剩余物用硅胶(200～300目)过柱，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶1到3∶1)淋洗。得到黄色固体0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Ｎ，Ｎ－二甲胺酰基－２，３－二呋喃基－６－氨基喹噁啉，其特征在于，它的结构式是＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：余龙，赵雪梅，陈帅，蒋华良，唐丽莎，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]