7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹诺酮的制备方法技术

本发明专利技术涉及７－（４－溴丁氧基）－３，４－二氢喹诺酮的制备方法，通过７－羟基－四氢喹诺酮、二溴丁烷和至少一种碱混合形成反应混合物；将该混合物加热、冷却；从反应混合物中分离得到７－（４－溴丁氧基）－３，４－二氢喹诺酮。本发明专利技术还涉及在反应过程中使用相转移催化剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4－二氢喹诺酮的制备方法
本专利技术涉及使用相转移催化剂或低沸点溶媒制备7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮(BBQ)的方法，此化合物是在无溶剂条件下合成阿立哌唑(Aripiprazole)的中间体。
技术介绍
精神分裂症是精神病中最普通的类型，由中枢神经系统内多巴胺神经系统的神经传递过度活跃所致。已开发的多数药物均能阻断中枢神经系统内多巴胺受体的神经传递。例如，已开发的药物有吩噻嗪类化合物(如氯丙嗪)；丁酰苯类化合物(如氟哌啶醇)；苯甲酰胺类化合物(如舒必利)。上述药物用于改善精神分裂症急性发作期的所谓正性症状，如幻觉、妄想、兴奋等。但是，许多治疗精神分裂症的药物并不能有效改善长期精神分裂症过程中出现的所谓的负性症状，如情感淡漠，情绪抑郁，思想迟钝等。现有药物可产生不良反应，如静坐不能、张力障碍、帕金森氏症、迟发性运动障碍，上述不良反应均是由于阻断了纹状体内多巴胺受体的神经传递所致。阿立哌唑是一种精神药物，对多巴胺D2和D3、5羟色胺5-HT1A和5-HT2A受体有高度亲和力，对多巴胺D4、5羟色胺5-HT2C和5-HT7、α1-肾上腺素和组胺H1受体有中度亲和力，对5羟色胺再摄取位点有中度亲和力。同时，阿立哌唑对胆碱能毒蕈碱受体没有明显的亲和力。同其他可有效治疗精神分裂症的药物一样，阿立哌唑的作用机制尚不清楚。但是，有人提出阿立哌唑是通过部分激活多巴胺D2、5-HT1A受体，拮抗5-HT2A受体而起作用的。能有效改善精神分裂症的负性症状和正性症状，同时不良反应降低，这类药物的开发是非常令人期待的。美国专利5,006,528提供了一种在碱性条件下的水溶液中制备BBQ的方法。水通常比较难从反应混合物中除去。为此，本专利技术涉及一种BBQ的制备方法。BBQ通常作为合成阿立哌唑的中间体，而阿立哌唑较其他的抗精神病药物如奥氮平或齐拉西酮都安全。专利技术简述本专利技术涉及7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮(BBQ)的制备方法。具体地，该方法是在无溶剂条件下合成7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮(BBQ)，其过程包括将7-羟基-四氢喹诺酮(THQ)、二溴丁烷(DBB)和至少一种碱混合，形成反应混合物，将反应混合物加热至适宜温度，反应足够的时间，然后分离得到BBQ。另外，也可以直接用THQ的盐而无需用碱。若使用THQ的盐，应在合成BBQ之前先将其制备和分离出来，或者在BBQ合成步骤的第一步反应制备。THQ盐典型的制备方法是通过THQ和至少一种碱在有机溶媒中反应，直至THQ被完全中和；去除有机溶媒，分离而得THQ盐。本专利技术还涉及一种BBQ的制备方法，其具体过程包括通过DBB和THQ在有机溶剂中混合后和至少一种碱形成反应混合物；加热该反应混合物至适宜温度，反应适宜的时间；分离得到BBQ。另外，也可以用THQ的盐而无需用碱。有机溶媒优选低沸点溶剂。本专利技术涉及的另一种BBQ的制备方法是使用相转移催化剂(PTC)。其特征为，该方法包括将THQ、DBB、至少一种与水不相混溶的有机溶剂、至少一种碱、至少一种相转移催化剂制成反应混合物；加热该反应混合物至适宜温度，反应足够的时间；然后分离得到BBQ。该方法进一步包括往反应混合物中加入水。另外，也可以用THQ的盐而无需用碱。专利技术详述本专利技术涉及一种通过7--羟基-四氢喹诺酮(THQ)在反应条件下进行反应，来改进7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮(BBQ)的制备方法，从而提高反应产率，并使产物易于纯化。特别地，本专利技术涉及一种在净反应条件(neat reaction conditions)下，使用相转移催化剂，或使用至少一种低沸点溶媒而无需纯化步骤的BBQ的制备方法。美国公开专利2003/176703公开了THQ的制备方法，在此作为参考引入本申请。通常，在净反应条件下，BBQ的制备方法是在反应物中没有加入任何溶剂，仅仅是直到反应阶段，即在反应发生后，才往反应混合物中加入溶剂。在净反应条件下合成BBQ的过程包括将THQ、DBB、和至少一种碱成为反应混合物，加热该反应混合物至适宜温度，反应适宜的时间，分离即得BBQ。应加入足量DBB与THQ反应。THQ比DBB的优选比例为约1∶1～约1∶10摩尔当量。一般反应温度为约50℃～约140℃，优选的反应温度为约130℃～约140℃，在无溶剂反应条件下更优选的反应温度为约140℃。正如熟悉本
的人都知道的那样，应根据规模和混合步骤使反应进行足够长的时间，以便反应完全。一般反应时间为约45分钟～约10小时。优选的碱为K2CO3，NaOH，或KOH。反应过程中也可以用THQ盐而不必使用碱。本专利技术涉及的另一种BBQ的制备方法是，DBB、至少一种有机溶剂(优选的是一种低沸点有机溶剂)、至少一种碱和THQ混合得反应混合物，加热该反应混合物至适宜温度，反应适当的时间，分离得到BBQ。优选THQ比DBB的比例为约1∶1～约1∶10摩尔当量。优选的低沸点有机溶剂选自乙醇，甲苯，庚烷，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)和乙腈。一般地，反应温度为约50℃～约140℃，优选的反应温度为约80℃。正如熟悉本
的人都知道的那样，应根据规模和混合步骤使反应进行足够长的时间，以便反应完全。一般反应时间为45分钟～10小时，优选的反应时间为约140分钟。也可以用THQ盐而无需使用碱。本专利技术涉及的另一种BBQ的制备方法是使用相转移催化剂(PTC)。一般反应过程包括将THQ，BBQ，至少一种碱，至少一种水不溶性有机溶剂，至少一种相转移催化剂混合得反应混合物，加热该反应混合物至适宜温度，反应适当的时间，分离得到BBQ。上述方法进一步包括将水加入反应混合物中。也可以用THQ盐而无需使用碱。应加入足量DBB与THQ反应。优选THQ比DBB的比例为约1∶1～约1∶10摩尔当量，更优选为1～3摩尔当量。本领域内的技术人员都能很容易确定适量的水不溶性有机溶媒。水不溶性有机溶媒包括，但不限于，甲苯，庚烷，己烷。一般反应温度为约50℃～约140℃。正如熟悉本
的人都知道的那样，应根据规模和混合步骤使反应进行足够长的时间，以便反应完全。一般反应时间为45分钟～10小时。通常当化合物反应时，反应物可溶于第一相溶剂中，如水不溶性溶剂，然后加入水。本专利技术的反应中，水不溶性溶剂和水形成二相系统。因为反应可在二相系统的界面发生，所以该界面反应的速率可以通过使用相转移催化剂(PTC)而大幅增加。有几类化合物可作为相转移催化剂，如季铵化合物和化合物(phosphonium compounds)。就上述两类化合物而言，相转移催化剂包括，但不限于，溴化四丁基铵，氢氧化四丁基铵，苄基三乙基氯化铵(TEBA)，三辛基甲基氯化铵(如Aliquat336，Aldrich化学品公司生产，Milwaukee，WI)，十二烷基磺酸钠，硫酸氢化四丁基铵，十六烷基三丁基溴化，十六烷基三甲基溴化铵。优选的相转移催化剂包括十六烷基三丁基溴化或十六烷基三甲基溴化铵。一般相转移催化剂的量相对于THQ约为0.1～5摩尔当量。若使用THQ的盐，应在合成BBQ之前先将其制备和分离出来，或者在BBQ合成步骤的第一步反应制备。THQ盐典型的制备是通过THQ和至少一种碱在有机溶剂中反应，直至THQ本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成７－（４－溴丁氧基）－３，４－二氢喹诺酮的方法，包括以下步骤：结合７－羟基－四氢喹诺酮或其盐与二溴丁烷，形成反应混合物；将反应混合物加热至５０℃～１４０℃；和从反应混合物中分离７－（４－溴丁氧基）－３，４－二 氢喹诺酮。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：BZ多利特茨基，J希尔德希姆，A伯林，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]