提供了作为ＣＣＲ１受体强拮抗剂的化合物，该化合物具有体内的抗炎症活性。该化合物通常是芳基哌嗪衍生物并可用于药物组合物，用于治疗ＣＣＲ１－介导的疾病的方法，以及在鉴定竞争性ＣＣＲ１拮抗剂的试验中作为对照。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请是2004年11月1日提交的美国专利申请No.10/979,882的部分后续申请，美国专利申请No.10/979,882是2003年12月9日提交的美国专利申请No.10/732,897是部分后续申请，美国专利申请No.10/732,897是2003年6月11日提交的美国专利申请No.10/460,752的部分后续申请，美国专利申请No.10/460,752要求享有2002年6月12日提交的美国专利临时申请No.60/453,711(最初于2002年6月12日提交的USSN 10/171,398)的权益，每一专利申请的内容被引证包括于本文。关于在联邦资助研究或开发下作出本专利技术的权利声明未申请以高密度磁盘作为附件提交的“序列表”、表格或计算机程序无。
技术介绍
本专利技术提供了化合物，药物组合物，该药物组合物含有一种或多种所述化合物或其药学上可接受的盐，它们可有效抑制各种趋化学因子，如MIP-1α、leukotactin、MPIF-1和RANTES与CCR1受体结合。作为CCR1受体的拮抗剂或调节剂，所述化合物和组合物可用于治疗炎性或免疫紊乱症状和疾病。人类健康取决于机体察觉和摧毁可能会从个体摄取有价值资源和/或导致疾病的外来病原体的能力。免疫系统是机体的防御系统，它包括白细胞(白血细胞(WBC)T和B淋巴细胞，单核细胞，巨噬细胞粒细胞，NK细胞，肥大细胞，树突细胞和免疫衍生细胞(例如破骨细胞)，淋巴组织和淋巴管。为抵御感染，白血细胞在身体里循环以探测病原体。一旦病原体被发现，天生的免疫细胞，尤其是细胞毒T细胞就在感染部位聚集以破坏病原体。趋化学因子作为免疫细胞(如淋巴细胞，单核细胞和粒细胞)聚集和活化的分子标志，它可鉴别存在病原体的部位。除了免疫系统对病原体的调节，某些不适当的趋化学因子也会产生信号，且会触发类风湿性关节炎、多发性硬化等炎性疾病或使之持续。例如，在类风湿性关节炎中，不受调节的趋化学因子在骨关节中的聚集会吸引和活化浸润的巨噬细胞和T细胞。这些细胞的活化会诱导滑液细胞增殖，这会导致，至少部分导致炎症，最终造成骨和软骨流失(参见DeVries，M.E.等，Semin Immunol 11(2)95-104(1999))。一些脱髓鞘疾病如多发性硬化的一个标志是趋化学因子介导的单核细胞/巨噬细胞和T细胞向中枢神经系统聚集(参见Kennedy等，J.Clin.Immunol.19(5)273-279(1999))。趋化学因子介导的破坏性WBC向移植物聚集与随后的排斥有关。参见DeVries，M.E.等，ibid。由于趋化因子在炎症和淋巴细胞的发育中扮演关键角色，特异地操纵其活性的能力对于减轻和治愈疾病非常重要，而这些疾病目前还不能满意治疗。此外，移植物排斥可被降低至最低程度，且不会产生费用昂贵的免疫抑制药物的全身性作用和并发症。趋化因子是40多个小肽(7-10kD)的集合，它连接主要在WBC或免疫衍生细胞上表达的受体，并通过G-蛋白偶联的信号级联产生信号以介导其化学引诱和化学刺激的功能。受体可结合一个以上的配体；例如，受体CCR1结合RANTES(活化后可调节的正常T细胞表达的因子)，MIP-1α(巨噬细胞炎性蛋白)，MPIF-L/CKβ8和Leukotactin趋化因子(这些中亲和力较小的趋化因子)。迄今已知24种趋化因子受体。趋化因子，多配体结合受体的准确数目和在免疫细胞上的不同受体特征能够严密控制特异性的免疫应答。参见Rossi等，Ann.Rev.Immunol.18(1)217-242(2000)。趋化因子的活性可通过调节其相应的受体而被控制，并使治疗相关炎性疾病和免疫疾病以及器官和组织移植成为可能。受体CCR1及其趋化因子配体，包括例如MIP-1α，MPIF-1/CKβ8，Leukotactin和RANTES，是明显的治疗靶点(参见Saeki等，Current Pharmaceutical Design91201-1208(2003))，这是由于它们与类风湿性关节炎、移植物排斥(参见DeVries，M.E.等，ibid.)和多发性硬化(参见Fischer等，J.Neuroimmunol.110(1-2)195-208(2000)；Izikson等，J.Exp.Med.192(7)1075-1080(2000)；Rottman等，Eur.J.Immunol.30(8)2372-2377(2000)有关。实际上，阻断功能的抗体、经过修饰的趋化因子受体配体和小的有机化合物已经被发现，其中有些已经已经被成功证实可预防或治疗一些趋化因子-介导的疾病(参见Rossi等，ibid.)。需要注意的是，在类风湿性关节炎的试验模型中，当给予阻断的信号、经修饰的RANTES配体时，疾病的发展被减缓了(参见Plater-Zyberk等，Immunol Lett.57(1-3)117-120(1997))。尽管阻断功能的抗体和小肽治疗是有前景的，但一旦施用，它们就有降解的危险，半衰期极短，开发和制造它们的无法忍受的成本，这是大多数蛋白质药物的特征。小的有机化合物则比较好，因为它们通常有较长的体内半衰期，较小剂量就有效，通常可通过口服给药，且费用较低廉。CCR1的一些有机拮抗剂已经被描述过(参见Hesselgesser等，J.Biol.Chem.273(25)15687-15692(1998)；Ng等，J.Med.Chem.42(22)4680-4694(1999)；Liang等，J.Biol.Chem.275(25)19000-19008(2000)和Liang等，Eur.J.Pharmacol.389(1)41-49(2000))。考虑到在动物模型中已被证实的疾病的治疗效果(参见Liang等，J.Biol.Chem.275(25)19000-19008(2000))，正在继续寻找、鉴定其它可用于治疗由CCR1信号发生介导的疾病的化合物。专利技术概述本专利技术提供具有下式的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物。 上式中，下标n代表1-2的整数，较好是1。下标m代表0-10的整数，受其所连接的哌嗪或高哌嗪环上可用的取代基位置个数的限制。例如，哌嗪衍生物(n是1)可具有0-8个R1基，较好0-4个，更好是0、1或2个R1基。各R1是独立选自下列的取代基C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基和C2-8炔基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-SO2Ra、-X1CORa、-X1CO2Ra、-X1CONRaRb、-X1NRaCORb、-X1SO2Ra、-X1SO2NRaRb、-X1NRaRb和-X1ORa，其中，X1选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4烷基，或者任选Ra和Rb连接在同一氮原子上时，它们与该氮原子结合形成具有0-2个另外的杂原子作为环原子的五元或六元环，其中，各R1的脂族部分任选被以下的1-3个基团取代-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有下式的化合物，或其药学上可接受的盐或Ｎ－氧化物：＊＊＊式中，下标ｎ代表１－２的整数；下标ｍ代表０－１０的整数；各Ｒ↑［１］是独立地选自下列的取代基：Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［１－８］卤代烷基、 Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［２－８］烯基和Ｃ↓［２－８］炔基、－ＣＯＲ↑［ａ］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ａ］、－ＣＯＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］、－ＮＲ↑［ａ］ＣＯＲ↑［ｂ］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［ａ］、－Ｘ↑［１］ＣＯＲ↑［ａ］、－Ｘ↑［１］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ａ］、－Ｘ↑［１］ＣＯＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］、－Ｘ↑［１］ＮＲ↑［ａ］ＣＯＲ↑［ｂ］、－Ｘ↑［１］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［ａ］、－Ｘ↑［１］ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］、－Ｘ↑［１］ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］、－Ｘ↑［１］ＯＲ↑［ａ］，其中Ｘ↑［１］选自Ｃ↓［１－４］亚烷基、Ｃ↓［２－４］亚烯基和Ｃ↓［２－４］亚炔基，Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］各自独立地选自：氢、Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［１－８］卤代烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基和芳基－Ｃ↓［１－４］烷基，或者任选当Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］连接在同一氮原子上时，它们与该氮原子结合形成具有０－２个另外的杂原子作为环原子的五元或六元环，其中，各Ｒ↑［１］取代基的脂族部分任选被以下的１－３个基团取代：－ＯＨ、－ＯＲ↑［ｍ］、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ↑［ｍ］、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［ｍ］）↓［２］、－ＳＨ、－ＳＲ↑［ｍ］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［ｍ］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［ｍ］、－ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＨＲ↑［ｍ］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［ｍ］）↓［２］、－ＮＨＳ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［ｍ］、－ＮＲ↑［ｍ］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［ｍ］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↑［ｍ］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［ｍ］）↓［２］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ｍ］、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↑［ｍ］、－ＮＲ↑［ｍ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ｍ］、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ↓［２］、－ＮＲ↑［ｍ］Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］、－ＮＲ↑［ｍ］Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↑［ｍ］、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ↑［ｍ］、－ＮＲ↑［ｍ］Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［ｍ］）↓［２］、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［ｍ］）↓［２］、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ｍ］、－ＮＨＣＯ↓［２］Ｒ↑［ｍ］、－ＮＲ↑［ｍ］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ｍ］、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨＲ↑［ｍ］、－Ｎ（Ｒ↑...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：AMK朋内尔，JB阿根，JJK莱特，S森，BE麦克马斯特，DJ戴拉吉，陈伟，张朋烈，
申请(专利权)人：凯莫森特里克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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