用于抗微生物剂的双一吲哚吡咯制造技术

本发明专利技术公开了通常被称作双－吲哚吡咯的通式（Ⅰ）化合物，其包括具有抗微生物性质的分离的天然存在的化合物，其合成和半合成衍生物，以及包括公开的具有抗微生物性质的一种或多种双－吲哚吡咯及其衍生物或类似物的抗微生物组合物。还公开了含有这些化合物的药物组合物以及使用公开的化合物或公开的药物组合物治疗细菌感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求2004年1月23日提交的美国临时申请第60/539,053号和2004年11月12日提交的美国临时申请第60/627,235号的优先权，在此将其全部内容引入作为参考。
技术介绍
专利
本专利技术涉及某些化合物及其制备方法以及某些化合物在化学和药物领域内的用途。更特别地，本专利技术涉及用于抗微生物剂的化合物及其制造和使用方法，还涉及包括这些化合物的药物剂型。相关技术描述抗微生物剂通常被用于破坏或抑制诸如细菌的微生物的生长或繁殖。抗微生物化合物能够通过多种方式作用于被靶向的微生物。例如，抗微生物化合物能够阻碍DNA或蛋白质的合成，通过改变细胞壁的通透性或改变细胞壁的合成和修复改变微生物的细胞壁。虽然有许多已知的抗微生物化合物以及这些化合物的已知作用机理，但是对于早期和晚期细菌感染的抗生素治疗选择方案的可用性的关注最近还是不断增长。这种关注增长的原因有很多，但是主要原因涉及抗药分离物的生化武器工程的潜在性，以及对现有抗生素有抗药性的进化发展。因而，亟需新的抗微生物剂和抗微生物剂的新的来源而且其价值日益增长。决定一种特定化合物能否用于抗微生物剂有许多特征是相关的。相关因素包括但不限于，化合物对特定微生物或微生物谱的相对功效，化合物的抗微生物活性在对入侵病原体与宿主有机体之间靶向的相对选择性。还有长期的关注，这包括微生物可能对一种或多种抗微生物化合物产生抗药性。还存在实际的关注，例如抗微生物化合物的成本及其商业可利用性。海洋天然产物是抗微生物化合物的可能来源。海洋是巨大的复合体系，多种多样的微生物生活于其中，这些微生物在极端不同的压力、盐分以及温度的海洋环境中生存。海洋微生物已经发展了独特的新陈代谢和生理学特性，这不但保证它能在极端环境中生存，还能提供生产从陆地微生物观察不到的代谢产物的可能性(Okami，Y.1993 J MarBiotechnol 159.)。这种代谢产物的典型结构包括萜、肽、多聚乙酰、以及混有生物合成起源物的化合物。许多这些分子具有抗肿瘤，抗细菌，抗真菌，抗炎，或免疫抑制活性(Bull，A.T.et al.2000 Microbiol MolBiol Rev 64573；Cragg，G.M.& D.J.Newman 2002 Trends PharmacolSci 23404；Kerr，R.G.& S.S.Kerr 1999 Exp Opin Ther Patents 91207；Moore，B.S 1999 Nat Prod Rep 16653；Faulkner，D.J.2001 Nut Prod Rep181；Mayer，A.M.& V.K.Lehrnann 2001 Anticancer Res 212489)，这证明了该来源用于分离治疗剂的适用性。更进一步，新的代表与当前市场上具有不同机理类型的抗生素的分离将可能解决基于作用机理的抗药性，此类抗药性已经被工程化为用于生物恐怖用途的病原体。在其他不相关的研究领域中，一种这类组化合物是双-吲哚吡咯，尤其是吡咯酸。Hoshino等人公开了这类分子的亚组(Biosci，Biotech，Biochem，57，775-781(1993))。Hoshino等人提示对称连在吡咯上的两个甲氧羰基的双取代吡咯的特定衍生物具有中等体外抗HSV-1病毒活性。该化合物及其类似物的功能性并不清楚。其他参考文献研究了这些化合物的类似衍生物(Frode et al.Tetrahedron Lett.351689-1690(1994))。最近Sodeoka等人，在此将其引入作为参考，提示双-吲哚吡咯衍生物可以作为细胞死亡抑制剂的作用(U.S.Pat.No.6,589,977，July 8，2003)。Sodeoka等人研究了几种不同的具有细胞死亡抑制活性的双-吲哚吡咯衍生物。专利技术概述在一些方面。本专利技术提供具有通式I结构的化合物、其药物可接受的盐及其酯类前药 通式I环上能够含有一个或更多个诸如氮、硫或氧的附加杂原子；以及能够含有取代通式I中氮的诸如硫或氧的非氮杂原子；每一R1，R2和R5独立地选自氢原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，包括多卤代烷基的卤代烷基，及上述的一些组合；五个R3中的每一个和五个R4中的每一个代表吲哚环上2-，4-，5-，6-或7-位上的取代基，并且五个R3中的每一个和五个R4中的每一个独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，包括多卤代烷基的卤代烷基，及上述的一些组合；R6代表吡咯环2-或5-位上的取代基，两个R6中的每一个独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，酯，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，包括多卤代烷基的卤代烷基，及上述的一些组合；在一些实施方案中，条件为，如果R3和R4都是氢或羟基，5-位的R6和2-位的R6是不同的酯或羧酸。在一些实施方案中，进一步的限制条件为，当R3上取代基与R4上取代基相同时，5-位和2-位的R6取代基不同。在另一方面，本专利技术提供具有通式I结构的化合物、其药物可接受的盐及其酯类前药 通式I环上能够含有一个或更多个诸如氮、硫或氧的附加杂原子；以及能够含有取代通式I中氮的诸如硫或氧的非氮杂原子；每一R1，R2和R5独立地选自氢原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，糖，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，CO-O-R7，羰基-CCO-R7，-(CH2)n-COOR7，-CO-(CH2)n-COOR7，氨基烷基(-(CH2)n-NR8R9)，和包括多卤代烷基的卤代烷基，其中n是1-6的整数；每一R7，R8和R9独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有以下通式Ⅰ结构的化合物、其药物可接受的盐及其酯类前药：＊＊＊通式Ⅰ其中环上可以含有一个或更多个诸如氮、硫或氧的附加杂原子；并能够含有取代通式Ⅰ中氮的诸如硫或氧的非氮杂原子；以及其中每一Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］和 Ｒ↓［５］独立地选自氢原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２４］烷基，不饱和的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２４］烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２４］炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，包括多卤代烷基的卤代烷基，以及上述的一些组合；其中五个Ｒ↓［３］中的每一个和五个Ｒ↓［ ４］中的每一个代表吲哚环２－，４－，５－，６－或７－位上的取代基，且五个Ｒ↓［３］中的每一个和五个Ｒ↓［４］中的每一个独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２４］烷基，不饱和的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２４］烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２４］炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，包括多卤代烷基的卤代烷基，及上述的一些组合；其中Ｒ↓［６］代表吡咯环２－或５－位上的取代基，两个Ｒ↓［６］中的每一个独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２ ４］烷基，不饱和的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２４］烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２４］炔基，酰基，酰氧基，酯，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，包括多卤代烷基的卤代烷基，及上述的一些组合；条件为如果Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］都是氢或羟基，那么５－位的Ｒ↓［６］和２－位的Ｒ↓［６］是不同的酯或羧酸。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯科特S米切尔，金S兰姆，芭芭拉C波赐，吉因哥尔特斯恩，珍妮弗格罗得伯格，唐纳德J怀特，凯瑟琳安纳里德，
申请(专利权)人：尼瑞斯药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]