本发明专利技术是公开了式（Ⅰ）化合物其会抑制涉及炎性过程的细胞因子的产生，且因此可用于治疗涉及发炎的疾病与病理学症状，例如慢性炎性疾病。还公开了者为制备这些化合物的方法，及包含这些化合物的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4’－杂环基－1,2,3－三唑－1 ...的制作方法
本专利技术是关于式(I)化合物 本专利技术化合物会抑制涉及炎性过程的细胞因子的产生，且因此可用于治疗涉及发炎的疾病与病理学症状，例如慢性炎性疾病。本专利技术还关于制备这些化合物的方法，及包含这些化合物的药物组合物。
技术介绍
肿瘤坏死因子(TNF)与白介素-1(IL-1)是为被总称为促炎性细胞因子的重要生物实体，其是在细胞因子介导的疾病上扮演角色。其伴随着数种其他相关分子，介导与感染剂的免疫学识别有关联的炎性响应。此炎性响应是在限制与控制病原感染上扮演一项重要角色。提高含量的促炎性细胞因子还与多种自身免疫性疾病有关联，例如中毒性休克综合征、类风湿性关节炎、骨关节炎、糖尿病及炎性肠疾病(Dinarello，C.A.等人，1984，Rev.Infect.Disease 651)。在这些疾病中，发炎的慢性升高会加重或造成许多已发现的病理生理学。例如，风湿性滑膜组织变成被炎性细胞侵入，其会造成软骨与骨头的毁坏(Koch，A.E.等人，1995，J.Invest.Med.4328-38)。研究指出，由细胞因子介导的炎性变化可能涉及内皮细胞发病原理，包括经皮经管腔冠状血管造形术(PTCA)后的再狭窄(Tashiro，H.等人，2001 Mar，Coron Artery Dis 12(2)107-13)。一项关于潜在药物干涉这些疾病的重要且被接受的治疗途径，是为降低促炎性细胞因子，例如TNF(还被称为TNFα，呈其经分泌的不含细胞形式)与IL-1β。许多抗细胞因子疗法目前正在临床试验中。功效已在许多自身免疫疾病中以针对抵抗TNFα的单株抗体证实(Heath，P.，“CDP571经设计的人类IgG4抗TNFα抗体”IBC细胞因子拮抗剂会议，Philadelphia，PA，1997年4月24-5日)。其包括类风湿性关节炎、节段性回肠炎及溃疡性结肠炎的治疗(Rankin，E.C.C.等人，1997，British J.Rheum.35334-342，与Stack，W.A.等人，1997，Lancet349521-524)。被认为单株抗体是经由结合至可溶性TNFα与细胞膜结合的TNF两者，而发挥功能。可溶性TNFα受体已被设计，其会与TNFα交互作用。此途径是类似上文关于针对抵抗TNFα的单株抗体所述的途径；两种药剂均会结合至可溶性TNFα，因此降低其浓度。此建构的一种变型称为恩布瑞尔(Enbrel)(Immunex，Seattle，WA)，最近在关于治疗类风湿性关节炎的第III阶段临床试验中展现功效(Brower等人，1997，Nature Biotechnology 151240)。TNFα受体的另一种变型，Ro 45-2081(Hoffman-LaRoche公司，Nutley，NJ)，已在过敏性肺脏发炎与急性肺脏损伤的各种动物模型中证实功效。Ro45-2081为建构自可溶性55kDa人类TNF受体的重组嵌合分子，该受体是融合至重链IgG1基因的重链区域，并表现于真核细胞中(Renzetti等人，1997，Inflamm.Res.46S143)。IL-1已被牵连为很大数目疾病过程中的免疫学效应子分子。IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)已经在人类临床试验中检验。功效已被证实用于治疗类风湿性关节炎(Antril，Amgen)。在III期人类临床试验中，IL-1ra会在患有败血性休克综合征的病患中降低死亡率(Dinarello，1995，Nutrution 11，492)。骨关节炎为缓慢进行性疾病，其特征为关节软骨的毁坏。IL-1是在关节液中，并在骨关节炎关节的软骨基质中被检测出。IL-1的拮抗剂已被证实会在关节炎的多种实验模式中减少软骨基质成份的降解(Chevalier，1997，Biomed Pharmacother.51，58)。一氧化氮(NO)为心血管等稳性、神经传递及免疫功能的介质；其最近已被证实在骨头改造的调节上具有重要作用。细胞因子，例如IL-1与TNF，是为NO产生的有效刺激子。NO是为骨头中的重要调节分子，对于成骨细胞与破骨细胞家系的细胞具有作用(Evans等人，1996，J Bone Miner Res.11，300)。导致胰岛素依赖性糖尿病的β细胞破坏的促进作用，证实对IL-1的依赖性。一些此种伤害可经过其他效应子介导，例如前列腺素与前列凝素。IL-1可经由控制环氧化酶II与可诱发的一氧化氮合成酶表现两者的含量，进行此过程(McDaniel等人，1996，Proc SocExp Biol Med.211，24)。预期细胞因子制造的抑制剂会阻断可诱发的环氧化酶(COX-2)表现。COX-2表现已被证实是通过细胞因子而被增加，且成认是为负责发炎的环氧化酶的异构重组物(M.K.O′Banion等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A，1992，89，4888)。因此，预期细胞因子例如IL-1的抑制剂，会展示抵抗目前以COX抑制剂(例如熟知的NSAID)治疗的病症的功效。这些病症包括急性与慢性疼痛，以及发炎的症征与心血管疾病。数种细胞因子的升高已在活性炎性肠疾病(IBD)期间被证实。肠IL-1与IL-1ra的黏膜平衡缺失是存在于患有IBD的病患中。内源IL-1ra的不充分产生可助长IBD的发病原理(Cominelli等人，1996，Aliment Pharmacol Ther.10，49)。阿尔滋海默氏疾病的特征为β-淀粉状蛋白质沉积、神经原纤维缠结及胆碱能机能障碍的存在于整个海马区域中。在阿尔滋海默氏疾病中所发现的结构与代谢伤害，可能是由于IL-1的持续升高所致(Holden等人，1995，Med Hypotheses，45，559)。IL-1在人类免疫缺陷病毒(HIV)发病原理上的角色已经被确认。IL-1ra显示对于急性炎性事件，以及对于HIV感染的病理生理学中不同疾病阶段的明显关系(Kreuzer等人，1997，Clin Exp Immunol.109，54)。IL-1与TNF均涉及齿周膜疾病。与齿周膜疾病有关联的破坏性过程可能是由于IL-1与TNF两者的失调所致(Howells，1995，Oral Dis.1，266)。促炎性细胞因子，例如TNFα与IL-1β，还为败血性休克及有关联的心肺机能障碍、急性呼吸困难综合征(ARDS)及多发性器官衰竭的重要介质。在一项关于患有败血病的住院病患研究中，已发现TNFα及IL-6含量与败血病并发症间的相互关系(Terregino等人，2000，Ann.Emerg.Med.，35，26)。TNFα还已牵连与HIV感染有关联的恶病质及肌肉退化(Lahdiverta等人，1988，Amer.J.Med.，85，289)。肥胖是与感染、糖尿病及心血管疾病的增加发生率有关联。TNFα表现的异常已经被指出关于上述的每一种症状(Loffreda等人，1998，FASEB J.12，57)。已经提出提高含量的TNFα是涉及其他进食相关病症，例如厌食与贪食神经质。在神经性厌食与癌症恶病质之间是画出病理生理学对应(Holden等人，1996，Med Hypotheses 47，423)。TNFα产生的抑制剂H本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ａｒ↑［１］选自如下的（ｉ）、（ｉｉ）及（ｉｉｉ）： ｉ）被Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］及Ｒ↑［ｘ］取代的碳环， ｉｉ）＊＊＊，其中Ｅ或Ｆ之一为氮，而另一个为碳，Ｒ↑［１］是以共价方式连接至Ｅ或Ｆ，且当氮为Ｎ－Ｒ↑［１］时，Ｅ与Ｆ之间的双键不存在； （ｉｉｉ）＊＊＊，其中ｃ为苯并环，经稠合至环ｄ，后者是为５－７员杂环，任选被氧代基（＝Ｏ）以及一至二个各自独立为Ｈ或Ｃ↓［１－３］烷基的Ｒ基团取代； Ｒ↑［１］选自氢、ＮＯ↓［２］、－Ｎ（Ｒ↑［ｃ］）↓［２］、Ｊ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↑［ｃ］）－、Ｊ－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－Ｎ（Ｒ↑［ｃ］）－、Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－，或Ｒ↑［１］选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［１－５］烷氧基或Ｃ↓［３－７］环烷氧基、Ｃ↓［１－５］烷硫基或Ｃ↓［３－７］环烷硫基、Ｃ↓［１－５］酰基、Ｃ↓［１－５］烷氧基羰基、Ｃ↓［１－５］酰氧基、Ｃ↓［１－５］酰基氨基、Ｃ↓［２－５］烯基、Ｃ↓［２－５］炔基、杂环、杂环Ｃ↓［１－６］烷基、杂芳基、杂芳基Ｃ↓［１－６］烷基及腈；前述的每一个基团在可能的情况下，任选部分或完全被卤化，或任选进一步被烷基磺酰基氨基、氨基羧基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、氧代基、硝基或腈取代； Ｒ↑［２］选自： 氢、卤素、腈、Ｃ↓［１－５］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－、芳基Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］、Ｊ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｎ（Ｒ↑［ｃ］）↓［２］－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］、Ｃ↓［１－６］乙酰基、芳酰基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［３－５］环烷氧基、Ｃ↓［１－５］烷基Ｃ↓［１－５］烷氧基、羟基、羟基Ｃ↓［１－５］烷基，及氨基，任选被Ｃ↓［１－５］烷基、芳基或芳基Ｃ↓［１－５］烷基单－或二取代；前述的每一个基团在可能的情况下，任选部分或完全被卤化，或任选进一步被Ｃ↓［１－３］烷基、烷基磺酰基氨基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、氧代基、硝基或腈取代； 各Ｒ↑［ｘ］选自Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［３－７］环烷基，各基团任选被Ｃ↓［１－３］烷基取代，且任选部分或完全被卤化，Ｃ↓［１－４］酰基、芳酰基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－５］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－，各基团可任选部分或完全...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：德里克科根，郝明宏，维克托M卡米，克雷格A米勒，马修R内瑟顿，阿兰D斯威纳默，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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