用于治疗或预防RSV感染的苯并二氮杂*制造技术

化合物在制备药物中的用途，所述化合物为（ａ）式（Ⅰ）的苯并二氮杂＊衍生物或其Ｎ－氧化物或（ｂ）其可药用盐，所述药物用于治疗或预防ＲＳＶ感染，其中：Ｒ↑［１］表示Ｃ↓［１－６］烷基、芳基或杂芳基；Ｒ↑［２］表示氢或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［３］各自相同或不同，表示卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷氧基、氨基、单（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、硝基、氰基、－ＣＯ↓［２］Ｒ′、－ＣＯＮＲ′Ｒ″、－ＮＨ－ＣＯ－Ｒ′、－Ｓ（Ｏ）Ｒ′、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ′、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ′、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″或－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ′Ｒ″，其中Ｒ′和Ｒ″各自相同或不同，表示氢或Ｃ↓［１－６］烷基；ｎ为０－３；Ｒ↑［４］表示氢或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｘ表示－ＣＯ－、－ＣＯ－ＮＲ′－、－Ｓ（Ｏ）－或－Ｓ（Ｏ）↓［２］－，其中Ｒ′为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；且Ｒ↑［５］表示芳基、杂芳基或杂环基，其Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］羟基烷基或－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）－Ｘ↓［１］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）－Ｘ↓［２］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）取代，其中Ｘ↓［１］表示－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ′－，其中Ｒ′表示Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，且Ｘ↓［２］表示－ＣＯ－、－ＳＯ－或－ＳＯ↓［２］－，或者Ｒ↑［５］表示－Ａ↓［１］－Ｙ－Ａ↓［２］，其中：Ａ↓［１］为芳基、杂芳基、碳环或杂环基团；Ｙ表示直键或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基、－ＳＯ↓［２］－、－ＣＯ－、－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ′－部分，其中Ｒ′为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；且Ａ↓［２］为芳基、杂芳基、碳环或杂环基团。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一系列苯并二氮杂衍生物，其对抗呼吸道合胞病毒(RSV)是有活性的。RSV是所有年龄段患者呼吸系统疾病的首要原因。对成人而言，它倾向于导致轻微的感冒症状。在学龄儿童中，它能导致感冒和支气管咳嗽。在婴儿和刚学步的小孩中，它能导致细支气管炎(肺较小气道的炎症)或肺炎。其还被发现是学龄前儿童中耳感染(中耳炎)的常见病因。在生命的第一年中出现RSV感染已经牵连到儿童期间哮喘的发生。当前抗RSV治疗包括使用RSV的单克隆抗体，该抗体被称为帕利珠单抗。这样使用帕利珠单抗是预防性而非治疗性的RSV治疗。然而，尽管该抗体时常是有效的，但是它是昂贵的。事实上，它的费用意味着它对于需要抗RSV治疗的许多人们而言是得不到的。因此存在对现有抗RSV治疗的有效替代的迫切需要。现在已经令人惊奇地发现下文给出的特定的通式(I)苯并二氮杂衍生物对抗RSV是有活性的。因此，在第一实施方案中，本专利技术提供了化合物在制备用于治疗或预防RSV感染的药物中的用途，所述化合物为(a)式(I)的苯并二氮杂衍生物或其N-氧化物或者(b)其可药用盐， 其中-R1表示C1-6烷基、芳基或杂芳基；-R2表示氢或C1-6烷基；-R3各自相同或不同，表示卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氨基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基、氰基、-CO2R′、-CONR′R″、-NH-CO-R′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-NH-S(O)2R′、-S(O)NR′R″或-S(O)2NR′R″，其中R′和R″各自相同或不同，表示氢或C1-6烷基；-n为0-3；-R4表示氢或C1-6烷基；-X表示-CO-、-CO-NR′-、-S(O)-或-S(O)2-，其中R′为氢或C1-C6烷基；且-R5表示芳基、杂芳基或杂环基，其C1-C6羟基烷基或-(C1-C4烷基)-X1-(C1-C4烷基)-X2-(C1-C4烷基)取代，其中X1表示-O-、-S-或-NR′-，其中R′表示H或C1-C4烷基，且X2表示-CO-、-SO-或-SO2-，或者R5表示-A1-Y-A2，其中-A1为芳基、杂芳基、碳环或杂环基团；-Y表示直键或C1-C4亚烷基、-SO2-、-CO-、-O-、-S-或-NR′-部分，其中R′为C1-C6烷基；且-A2为芳基、杂芳基、碳环或杂环基团。本文所用的C1-6烷基基团或部分为含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基基团或部分，例如C1-4烷基基团或部分。C1-4烷基基团和部分的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。特此说明，当基团中存在两个烷基部分时，所述烷基部分可以相同或不同。本文所用的羟基烷基通常为被一个或多个羟基取代的所述烷基。通常其被一个、两个或三个羟基取代。优选其被单个羟基取代。优选的羟基烷基为-CH2-OH。本文所用的酰基为C2-7酰基，例如基团-CO-R，其中R为所述C1-6烷基。本文所用的芳基通常为C6-10芳基，例如苯基或萘基。苯基是优选的。芳基可以为未取代的或在任意位置被取代。通常其带有0、1、2或3个取代基。在芳基上的适宜取代基包括卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、硝基、氰基、氨甲酰基、单(C1-6烷基)氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、-CO2R′、-CONR′R″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)NR′R″、-S(O)2NR′R″-NH-S(O)2R′或-NH-CO-R′，其中R′和R″各自相同或不同，表示氢或C1-6烷基。在芳基上的优选取代基包括卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氨基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基、氰基、-CO2R′、-S(O)R′、-S(O)2R′和-S(O)2NR′R″，其中R′和R″各自相同或不同，表示氢或C1-4烷基。特别优选的取代基包括氟、氯、溴、碘、氰基、C1-4烷基、C2-4酰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氨基、单(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、硝基、-CO2R′、-S(O)2R′和-S(O)2NH2，其中R′表示C1-2烷基。最优选的取代基为氯、氟、氰基、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基取代基。本文所用的芳基的称谓包括稠合环系，其中芳基与单环碳环、杂环或杂芳基稠合，或与被苯环稠合的单环碳环、杂环或杂芳基的稠合基团稠合。通常所述稠合环系为其中芳基与单环碳环、杂环或杂芳基稠合的系统。优选该稠合环系为如下定义的那些其中芳基与单环杂环或杂芳基稠合，或与被苯环稠合的单环碳环稠合；特别是其中芳基与杂环基或杂芳基稠合的那些。该稠合环系的实例有如下定义的基团其中苯环与噻吩基或四氢呋喃基稠合形成苯并噻吩基或二氢苯并呋喃基。该稠环的其它实例有如下定义的那些其中苯环与二烷基、吡咯基或2，3-二氢茚-1-酮基团稠合形成苯并二烯基、吲哚基或9H-芴-9-酮基团。但是最优选的是，本文所用的芳基不与单环碳环、杂环或杂芳基或不与所述稠合基团稠合。本文所用的碳环基团为非芳香饱和或不饱和的单环烃环，通常具有3-6个碳原子。优选其为具有3-6个碳原子的饱和烃环(即环烷基)。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。优选环丙基、环戊基或环己基，最优选环丙基。环烷基可以为未取代的或在任意位置被取代。通常其带有0、1、2或3个取代基。在碳环基团上的适宜取代基包括卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、硝基、氰基、氨甲酰基、单(C1-6烷基)氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、氧代、-CO2R′、-CONR′R″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)NR′R″、-S(O)2NR′R″、-NH-S(O)2R′或-NH-CO-R′，其中R′和R″各自相同或不同，表示氢或C1-6烷基。在碳环基团上的优选取代基包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基、氰基和氧代。特别优选的取代基包括氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、硝基和氧代。最优选碳环基团为未取代的。本文所用的杂环基团为非芳香的饱和或不饱和碳环，通常具有5-10个碳原子，其中一个或多个，例如1、2或3个碳原子被选自N、O和S的杂原子替换。饱和杂环基团是优选的。实例包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、二氧戊环基、噻唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、二烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基和噻烷基。其它实例包括二硫戊烷基、唑烷基、四氢硫吡喃基和二噻烷基。哌嗪基、哌啶基、硫吗啉基、咪唑烷基和吗啉基是优选的。本文所用的杂环基团的称谓包括其中杂环基团与苯基稠合的稠合环系。优选的该稠合环系为其中5-至6本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物在制备用于治疗或预防ＲＳＶ感染的药物中的用途，所述化合物为（ａ）式（Ⅰ）的苯并二氮杂＊衍生物或其Ｎ－氧化物或者（ｂ）其可药用盐，＊＊＊（Ⅰ）其中：－Ｒ↑［１］表示Ｃ↓［１－６］烷基、芳基或杂芳基；－Ｒ↑［２］表示氢或Ｃ↓［１－６］烷基；－Ｒ↑［３］各自相同或不同，表示卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷氧基、氨基、单（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、硝基、氰基、－ＣＯ↓［２］Ｒ′、－ＣＯＮＲ′Ｒ″、－ＮＨ－ＣＯ－Ｒ′、－Ｓ（Ｏ）Ｒ′、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ′、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ′、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″或－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ′Ｒ″，其中Ｒ′和Ｒ″各自相同或不同，表示氢或Ｃ↓［１－６］烷基；－ｎ为０－３；－Ｒ↑［４］表示氢或Ｃ↓［１－６］烷基；－Ｘ表示－ＣＯ－、－ＣＯ－ＮＲ′－、－Ｓ（Ｏ）－或－Ｓ（Ｏ）↓［２］－，其中Ｒ′为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；且－Ｒ↑［５］表示芳基、杂芳基或杂环基，其Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］羟基烷基或－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）－Ｘ↓［１］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）－Ｘ↓［２］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）取代，其中Ｘ↓［１］表示－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ′－，其中Ｒ′表示Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，且Ｘ↓［２］表示－ＣＯ－、－ＳＯ－或－ＳＯ↓［２］－，或者Ｒ↑［５］表示－Ａ↓［１］－Ｙ－Ａ↓［２］，其中：－Ａ↓［１］为芳基、杂芳基、碳环或杂环基团；－Ｙ表示直键或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基、－ＳＯ↓［２］－、－ＣＯ－、－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ′－部分，其中Ｒ′为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；且－Ａ↓［２］为芳基、杂芳基、碳环或杂环基团。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：V多德尔，M卡特，D阿伯，E亨德森，
申请(专利权)人：阿罗医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]