本发明专利技术公开了结构式（Ⅰ）所示的化合物及其制备方法：其中所述方法包括：将二酰基哌嗪二酮与第一醛反应制备中间体化合物；将该中间体化合物与第二醛反应制备具有所述通式结构的化合物，其中所述第一醛和第二醛选自噁唑甲醛、咪唑甲醛、苯甲醛、咪唑甲醛衍生物和苯甲醛衍生物，从而形成上述化合物，其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［１］’、Ｒ↓［１］”、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］，Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］，Ｙ、Ｚ、Ｚ↓［１］、Ｚ↓［２］、Ｚ↓［３］和Ｚ↓［４］的定义分别与说明书中一致。本发明专利技术还公开了治疗血管增生的组合物及方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请是2003年8月1日提交的美国专利申请第10/632,531号的部分继续申请，并且要求2004年2月4日提交的美国临时申请第60/542,073号和2004年11月1日提交的美国临时申请第60/624,262号的优先权，所有这些申请的专利技术名称均为“脱氢苯基阿夕斯丁(dehydrophenylahistins)及其类似物以及脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物的合成”；在此将每个申请的全部内容引入作为参考。 技术
技术介绍
领域本专利技术涉及化学和医药领域的化合物及合成制备方法。更具体地，本专利技术涉及用于治疗癌症和真菌感染的化合物和制备这类化合物的方法。相关领域的概述研究者认为存在单一、通用的控制真核细胞周期进程的调节的细胞机理。参见，例如Hartwell，L.H.等，Science(1989)，246629-34。同时，已知当细胞周期的控制机理中出现异常时，就可能产生癌症或免疫紊乱。因此，正如已知的，抗肿瘤试剂和免疫抑制剂可以是调节细胞周期的物质。因此，需要制备真核细胞周期抑制剂(作为抗肿瘤和增强免疫的化合物)的新方法，且这些抑制剂可作为化疗、抗肿瘤试剂用于治疗人类癌症。参见，例如Roberge，M.等，Cancer Res.(1994)，54，6115-21。真菌，特别是病原体真菌及相关感染对临床医学的挑战日益增加。现有的抗真菌剂效果有限且有毒性，而对现有药物或开发中的药物具有耐药性的病原体真菌菌株却不断发展和/或被发现。例如，除其它外可在人体中致病的真菌包括念珠菌属(Candida spp.)，包括白色念珠菌(C.albicans)、热带念珠菌(C.tropicalis)、乳酒念珠菌(C.kefyr)、克鲁斯氏念珠菌(C.krusei)和光滑念珠菌(C.galbrata)；曲霉属(Aspergillus spp.)，包括烟曲霉(A.fumigatus)和黄曲霉(A.flavus)；新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)；芽生菌(Blastomyces spp.)，包括皮炎芽生菌(Blastomycesdermatitidis)；卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)；粗球孢子菌(Coccidioidesimmitis)；蛙生蛙粪霉(Basidiobolus ranarum)；耳霉属(Conidiobolus spp.)；荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)；根霉菌属(Rhizopus spp.)，例如米根霉(R.oryzae)和小孢根霉(R.microsporus)；小克银汉霉属(Cunninghamella spp.)；根粘菌属(Rhizomucor spp.)；巴西芽生菌(Paracoccidioides brasiliensis)；波氏足肿菌(Pseudallescheria boydii)；西伯氏鼻孢子虫(Rhinosporidium seeberi)和申克氏孢子丝菌病(Sporothrixschenckii)(Kwon-Chung，K.J.& Bennett，J.E.1992 Medical Mycology，Leaand Febiger，Malvern，PA)。近来，据报道tryprostatin A和B(其为由脯氨酸和异戊二烯化(isoprenylated)的色氨酸残基组成的哌嗪二酮)和五种其它的结构相关的哌嗪二酮抑制了有丝分裂期(M phase)中的细胞周期的进行，参见Cui，C.等1996 J Antibiotics 49527-33；Cui，C.等1996 J Antibiotics 49534-40，且这些化合物也影响了微管组装，参见Usui，T.等1998 Biochem J 333543-48；Kondon，M.等1998 J Antibiotics 51801-04。此外，已报道有天然和合成化合物可通过与微管素(tubulin)上的秋水仙碱结合位点(CLC-位点)结合抑制有丝分裂，从而抑制真核细胞周期，其中所述微管素是一种由两个50kDa亚基(α和β微管素)组成的大分子并且是微管的主要构成成分。参见，例如Iwasaki，S.，1993 Med Res Rev 13183-198；Hamel，E.1996 Med ResRev 16207-31；Weisenberg，R.C.等，1969 Biochemistry 74466-79。微管被认为参与了多种基本的细胞功能，例如轴突转运、细胞运动以及细胞形态的确定。因此，微管功能抑制剂可具有广泛的生物活性，且可用于医药和农用化学品目的。也有可能，秋水仙碱(CLC)位点配体可被证明具有作为真核细胞周期抑制剂的价值，并因此可用作化疗试剂，其中所述配体如CLC、五加前胡素(参见Kupchan，S.M.等，1973 J Am Chem Soc951335-36)、鬼臼毒素(参见Sackett，D.L.，1993 Pharmacol Ther59163-228)和combretastatin(康布瑞塔卡汀)(参见Pettit，G.R.等1995 J MedChem 38166-67)。虽然已经从各种真菌中分离出哌嗪二酮型代谢产物作为霉菌毒素(参见Horak R.M.等，1981JCS Chem Comm 1265-67；Ali M.等，1898Toxicology Letters 48235-41)或作为次级代谢产物(参见Smedsgaard J.等，1996 J Microbiol Meth 255-17)，但对这种哌嗪二酮型代谢产物或其衍生物的具体结构及其抗肿瘤活性特别是体内活性所知甚少。这些化合物不仅已经作为霉菌毒素被分离出来，并且Hayashi等在J.Org.Chem.(2000)65，第8402页上还描述了一种哌嗪二酮型代谢产物—苯基阿夕斯丁(phenylahistin)的化学合成方法。本领域中，通过对母体苯基阿夕斯丁进行酶催化脱氢制备了一种这类哌嗪二酮型代谢产物的衍生物—脱氢苯基阿夕斯丁。随着癌症发生率的上升，迫切需要通过化学方法制备一类基本纯净的、具有动物细胞特异增殖抑制活性和高抗肿瘤活性及选择性的哌嗪二酮型代谢产物衍生物。因此，迫切需要一种有效的、通过合成制备基本纯净的、具有结构和生物学特性的哌嗪二酮型代谢产物衍生物。同时，国际公开号为WO/0153290的PCT申请(2001年7月26日)描述了一种通过将苯基阿夕斯丁或特定的苯基阿夕斯丁类似物暴露于从白色链霉菌(Streptomyces albulus)获得的脱氢酶来制备脱氢苯基阿夕斯丁的非合成方法。
技术实现思路
本专利技术公开了一类具有通式(I)结构的化合物以及通过合成生产这类化合物的方法 所公开的化合物具有通式(I)的结构，其中每一R1、R4和R6分别选自氢原子、卤原子和饱和的C1-C24烷基、不饱和的C1-C24烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、环烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、氨基、取代的氨基、硝基、叠氮基、取代的硝基、苯基及取代的苯基基团、羟基、羧基、-COO-R7、氰基、烷硫基、包括多卤代烷基的卤代烷基、卤代羰基以及羰基-CCO-R7，其中R7选自氢原子、卤原子和本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有通式（Ⅰ）结构的化合物： ＊＊＊ 其中 每一Ｒ↓［１］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［６］分别选自氢原子、卤原子和饱和的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２４］烷基、不饱和的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２４］烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、环烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、氨基、取代的氨基、硝基、叠氮基、取代的硝基、苯基及取代的苯基基团、羟基、羧基、－ＣＯＯ－Ｒ↓［７］、氰基、烷硫基、包括多卤代烷基的卤代烷基、卤代羰基以及羰基－ＣＣＯ－Ｒ↓［７］，其中Ｒ↓［７］选自氢原子、卤原子和饱和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２４］烷基、不饱和的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２４］烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、环烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、氨基、取代的氨基、硝基、叠氮基、取代的硝基、苯基和取代的苯基基团； 每一Ｒ↓［１］’和Ｒ↓［１］”独立地选自氢原子、卤原子和饱和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２４］烷基、不饱和的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２４］烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、环烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、氨基、取代的氨基、硝基、叠氮基、取代的硝基、苯基及取代的苯基基团、羟基、羧基、－ＣＯＯ－Ｒ↓［７］、氰基、烷硫基、包括多卤代烷基的卤代烷基、卤代羰基以及羰基－ＣＣＯ－Ｒ↓［７］，其中Ｒ↓［７］选自氢原子、卤原子和饱和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２４］烷基、不饱和的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２４］烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、环烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、氨基、取代的氨基、硝基、叠氮基、取代的硝基、苯基和取代的苯基基团； Ｒ、Ｒ↓［１］’和Ｒ↓［１］”或者彼此共价结合或者彼此非共价结合； 每一Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［５］分别选自氢原子、卤原子和饱和的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、不饱和的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烯基、酰基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、氨基、取代的氨基、硝基和取代的硝基基团、磺酰基和取代的磺酰基基团； Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］分别选自氧原子、氮原子和硫原子，且均可为未取代的或被如上定义的Ｒ↓［５］基团所取代； Ｙ选自氮原子、被Ｒ↓［５］取代的氮原子、氧原子、硫原子、氧化的硫原子、亚甲基基团及取代的亚甲基基团； ｎ为等于０、１或２的整数； 每一独立的非零ｎ对应的每一Ｚ及每一Ｚ↓［１］、Ｚ↓［２］、Ｚ↓［３］和Ｚ↓［４］分别选自碳原子、...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔A帕拉迪诺，乔治肯尼斯劳埃德，林良雄，本杰明尼尔科森，
申请(专利权)人：尼瑞斯药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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