本发明专利技术是一种Ａ环１－位碳进行了结构修饰的青藤碱衍生物及制备方法。该衍生物具有如结构式，（右图）的青藤碱衍生物，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］＝Ｃ↓［１～２０］的烷基或不饱和烃基；Ｒ＝一个～三个取代基或不带取代基的芳环，所述的取代基是Ｃ↓［１～１０］的烃基、卤素、烷氧基、羟基；Ｒ↑［３］＝Ｎ（ＣＨ↓［２］）↓［５］或Ｎ（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］）↓［２］Ｏ。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类有机化合物及其制法，具体地说涉及一类1-取代胺甲基青藤碱衍生物及制备方法。
技术介绍
青藤碱是从防己科植物青藤中提取的异喹啉生物碱，结构式如图所示 据记载(CN98120549，1142946，1149456，US9903753)，青藤碱具有抗炎、免疫、镇痛、降压、抗心律失常等多种生理活性，临床上已用于治疗类风湿性关节炎及心律失常，西安利君制药股份有限公司生产有正清风痛宁片、盐酸青藤碱注射液等产品。但这种药物有药剂量大，易过敏等副作用。早期关于青藤碱结构修饰的文献报道较少，但最近叶仙蓉等(药学学报2004，39(3)180-183)报道了对青藤碱中四个环上的活性基团进行结构修饰合成的系列衍生物，并进行了抗炎、镇痛等活性及毒副作用的研究.对N-去甲基青藤碱的研究表明N-去甲基青藤碱与青藤碱相比具有更高的生理活性，其盐、酚酯衍生物具有治疗功能失调、风湿性关节炎等作用。(US9903753、US6372756)。庞志功等在专利CN.1153171中，报道了青络锗-金属锗的青藤碱配合物作为广谱抗癌药物，具有毒副作用小，不降低人体免疫功能，有效抑瘤的特点。因此本专利对青藤碱进行了结构修饰，以寻求高效、低毒的新一类青藤碱衍生物。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一类1-取代胺甲基青藤碱衍生物及制备方法。本专利技术的目的是通过以下的技术方案来实现的一类1-取代胺甲基青藤碱衍生物，其结构如下 其中R1和R2＝C1～20的烷基或不饱和烃基；R＝一个～三个取代基或不带取代基的芳环，所述的取代基是C1～10的烃基、卤素、烷氧基、羟基；R3＝N(CH2)5或N(CH2CH2)2O本专利技术的化合物还可以以下列结构的化合物为例 本专利技术的青藤碱衍生物的制备方法1 在有机溶剂中和-40℃～回流温度下，盐酸青藤碱、胺和甲醛水溶液在中性条件下，反应时间为1～100小时；所述盐酸青藤碱、胺和甲醛摩尔比为1∶1～100∶1～100。所述的胺结构式如下NH(CH3)2、NH(CH2CH3)2、NH(CH2CH2CH3)2或 本专利技术的青藤碱衍生物的制备方法2 在有机溶剂中和-40℃～回流温度下，青藤碱衍生物和取代芳香胺或吗啉反应时间为1～100小时；所述青藤碱衍生物和胺摩尔比为1∶1～100。所述的芳香胺结构式如下 以上所指的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、环己醇、卞醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、乙氰、水、四氢呋喃、1，4-二氧六环、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)。本专利技术的1-取代胺甲基青藤碱衍生物是很好的进行生物活性测试的目标产物，还可以通过反应进一步转化为其它类型A环取代的青藤碱衍生物，所得化合物可以作为药物中间体作更多的结构修饰；该反应还具有条件温和，易于控制，反应收率较高等特点，并可用于工业化的生产。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。具体实施例方式实施例1 方法一于反应瓶中加入盐酸青藤碱366mg(1mmol)，2ml无水乙醇，冰浴搅拌下加入六氢吡啶(2mmol)及0.153ml甲醛水溶液(36％)(2mmo)，于0～20℃下反应8～12h。反应结束加入少量蒸馏水及二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水MgSO4干燥，减压蒸出二氯甲烷，以二氯甲烷∶甲醇(V∶V＝7∶1)为洗脱剂，硅胶柱层析提纯，得(化合物2)白色固体311mg，产率73％。方法二于反应瓶中加入盐酸青藤碱366mg(1mmol)、六氢吡啶(2mmol)及甲醛水溶液(0.153ml，2mmol)(36％)，将混合物固定在超声清洗器的能量最高区域于室温超声辐射10～20min。反应结束加入少量蒸馏水及二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水MgSO4干燥，减压蒸出二氯甲烷，以二氯甲烷∶甲醇(v∶v＝7∶1)为洗脱剂，硅胶柱层析提纯，得(化合物2)白色固体366mg，产率86％。Mp108-110℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.62(s，1H)，5.96(brs，1H)，5.48(d，1H，J＝2.0Hz.)，4.39(d，1H，J＝15.6Hz.)，3.82(s，3H)，3.48(s，3H)，3.32-3.38(m，2H)，3.22-3.25(m，2H)，3.00(s，1H)，2.58-2.64(m，1H)，2.50-2.55(m，1H)，2.46(d，1H，J＝15.6Hz.)，2.45(s，3H)，2.31(brs，4H)，1.84-2.06(m，3H)，1.50-1.54(m，4H)，1.43-1.44(m，2H)。IR(KBr)v3521，3435，2933，2847，2798，2760，1693，1628，1602，1465，1426，1368，1202，1148，1106cm-1。ESI-LRMS m/z427.2(M+H]+)。ESI-HRMS m/z计算值C19H25N2O4(M+H]+)427.2591，实测值427.2590。实施例2 方法一于反应瓶中加入盐酸青藤碱366mg(1mmol)，2ml无水乙醇，冰浴搅拌下加入0.297ml二甲胺水溶液(33％)(2mmol)及0.153ml甲醛水溶液(36％)(2mmol)，于0～20℃下反应8～12h。反应结束放置冰箱中过夜，抽滤，用少量乙醇冲洗，CH2Cl2-CH3COOCH2CH3重结晶，得(化合物3)白色固体305mg，产率79％。方法二于反应瓶中加入盐酸青藤碱366mg(1mmol)、0.297ml二甲胺水溶液(33％)(2mmol)及0.153ml甲醛水溶液(36％)(2mmol)，将混合物固定在超声清洗器的能量最高区域于室温超声辐射10～20min。反应结束放置冰箱中过夜，抽滤，用少量乙醇冲洗，CH2Cl2-CH3COOCH2CH3重结晶，得(化合物3)白色固体347mg，产率90％。Mp215-216℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.65(s，1H)，5.95(s，1H)，5.46(s，1H)，4.37(d，1H，J＝15.7Hz.)，3.81(s，3H)，3.46(s，3H)，3.25-3.31(m，3H)，3.17(d，J＝17.2Hz.)，3.03(s，1H)，2.65(dd，1H，J＝13.6Hz，J＝4.7Hz.)，2.56(m，1H)，2.45(d，1H，J＝15.5Hz.)，2.44(s，3H)，2.17(s，6H)，2.03-2.08(m，1H)，1.96(d，1H，J＝12.0Hz.)，1.90(m，1H)。IR(KBr)v3412，2938，2854，2814，2763，1685，1634，1597，1468，1418，1200，1148，1103cm-1。ESI-LRMSm/z387.2(M+H]+)。ESI-HRMSm/z计算值C19H25N2O4(M+H]+)387.2278，实测值387.2289。实施例3 于反应瓶中加入化合物3(38本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类１－取代胺甲基青藤碱衍生物，其结构如下：＊＊＊其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］＝Ｃ↓［１～２０］的烷基或不饱和烃基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：罗娟，曾鸿耀，李颖，尹述凡，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]
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