IAP的抑制剂制造技术

可抑制Ｓｍａｃ蛋白与细胞凋亡蛋白抑制剂（ＩＡＰ）结合的式（Ⅰ）的新化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可抑制Smac蛋白与细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)结合的新化合物。本专利技术包括新化合物、新组合物、它们的使用方法及其生产方法，其中所述的化合物通常是在药物学上用作治疗剂，它的作用机理取决于对Smac/IAP相互作用的抑制，特别是用作用于治疗增殖性疾病、包括癌症的治疗剂。
技术介绍
程序性细胞死亡在调节细胞数量以及从正常组织中消除受刺激或受损的细胞中起着重要的作用。事实上，大部分细胞类型中所固有的细胞凋亡信号传导机制网络为阻止人类癌症的形成和发展提供了一个重要的屏障。由于最常用的放射和化学疗法均依赖于激活细胞凋亡途径以杀死癌症细胞，因此能够逃避程序性细胞死亡的肿瘤细胞通常会对治疗产生抗药性。细胞凋亡信号传导网络分为内在的(由死亡受体-配体相互作用所介导)和外在的(由细胞应激和线粒体通透化所介导)。两种途径最终在半胱天冬酶(Caspases)处会合。一旦被激活，半胱天冬酶就会裂解大量与细胞死亡相关的底物，造成细胞的破坏。肿瘤细胞遗承了大量的策略以规避细胞凋亡。一种最近报道的分子机制涉及IAP(细胞凋亡抑制剂)蛋白家族成员的过度表达。IAP通过直接与半胱天冬酶相互作用并中和半胱天冬酶来阻止细胞凋亡。原型IAP-XIAP和cIAP-具有三种功能结构域，分别为称为BIR 1、2和3结构域。BIR3结构域直接与半胱天冬酶9相互作用并抑制其结合和裂解其天然底物半胱天冬酶-3酶原的能力。有报道指出，促凋亡线粒体蛋白Smac(也称为DIABLO)能够通过与BIR3表面上的蛋白结合袋(Smac结合位点)相结合来中和XIAP和/或cIAP，从而阻止XIAP和/或cIAP与半胱天冬酶9之间的相互作用。本专利技术涉及可与Smac结合袋相结合从而促进迅速分化的细胞发生细胞凋亡的治疗性分子。所述治疗性分子可用于治疗增殖性疾病，包括癌症。换句话说，Smac类似物可与IAP的BIR3结构域相结合并消除IAP对活化的半胱天冬酶9的抑制作用，从而使半胱天冬酶9可以诱导细胞凋亡。专利技术概述本专利技术涉及可抑制Smac蛋白与细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)结合的新化合物。本专利技术包括新化合物、新组合物、它们的使用方法及其生产方法，其中所述的化合物通常是在药物学上用作治疗剂，它的作用机理取决于对Smac/IAP相互作用的抑制，特别是用作用于治疗增殖性疾病、包括癌症的治疗剂。专利技术详述本专利技术涉及式(I)化合物或其可药用盐 其中R1是H；C1-C4烷基；C1-C4链烯基；C1-C4炔基或C3-C10环烷基，它们是未取代的或取代的；R2是H；C1-C4烷基；C1-C4链烯基；C1-C4炔基或C3-C10环烷基，它们是未取代的或取代的；R3是H；-CF3；-C2F5；C1-C4烷基；C1-C4链烯基；C1-C4炔基；-CH2-Z或R2和R3与氮一起形成het环；Z是H；-OH；F；Cl；-CH3；-CF3；-CH2Cl；-CH2F或-CH2OH；R4是C1-C16直链或支链烷基；C1-C16链烯基；C1-C16炔基；或-C3-C10环烷基；-(CH2)1-6-Z1；-(CH2)0-6-芳基；和-(CH2)0-6-het；其中烷基、环烷基和苯基是未取代的或取代的；Z1是-N(R8)-C(O)-C1-C10烷基；-N(R8)-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7环烷基；-N(R8)-C(O)-(CH2)0-6-苯基；-N(R8)-C(O)-(CH2)1-6-het；-C(O)-N(R9)(R10)；-C(O)-O-C1-C10烷基；-C(O)-O-(CH2)1-6-C3-C7环烷基；-C(O)-O-(CH2)0-6-苯基；-C(O)-O-(CH2)1-6-het；-O-C(O)-C1-C10烷基；-O-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7环烷基；-O-C(O)-(CH2)0-6-苯基；-O-C(O)-(CH2)1-6-het；其中烷基、环烷基和苯基是未取代的或取代的；het是含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元的杂环或包括至少一个含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-7元的杂环的8-12元的稠环系，所述的杂环或稠环系是未取代的或者在碳或氮原子上被取代；R8是H；-CH3；-CF3；-CH2OH或-CH2Cl；R9和R10彼此独立地是H；C1-C4烷基；C3-C7环烷基；-(CH2)1-6-C3-C7环烷基；-(CH2)0-6-苯基；其中烷基、环烷基和苯基是未取代的或取代的，或R9和R10与氮一起形成het；R5是H；C1-C10-烷基；芳基；苯基；C3-C7环烷基；-(CH2)1-6-C3-C7环烷基；-C1-C10烷基-芳基；-(CH2)0-6-C3-C7环烷基-(CH2)0-6-苯基；-(CH2)0-4CH-((CH2)1-4-苯基)2；-(CH2)0-6-CH(苯基)2；-茚满基；-C(O)-C1-C10烷基；-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7-环烷基；-C(O)-(CH2)0-6-苯基；-(CH2)0-6-C(O)-苯基；-(CH2)0-6-het；-C(O)-(CH2)1-6-het；或R5是氨基酸的残基，其中烷基、环烷基、苯基和芳基取代基是未取代的或取代的；U如结构式II所示 其中n＝0-5；X是-CH或N；Ra和Rb独立地是O、S或N原子或C0-8烷基，其中烷基链中的一个或多个碳原子可被选自O、S或N的杂原子所代替，并且其中烷基是未取代的或取代的；Rd选自(a)-Re-Q-(Rf)p(Rg)q；或(b)Ar1-D-Ar2；Rc是H或Rc和Rd可一起形成环烷基或het；其中如果Rd和Rc形成环烷基或het，则R5在C或N原子处连接到所形成的环上；p和q独立地是0或1；Re是C1-8烷基或亚烷基，并且Re是未取代的或取代的；Q是N、O、S、S(O)或S(O)2；Ar1和Ar2是取代或未取代的芳基或het；Rf和Rg彼此独立地是H；-C1-C10烷基；C1-C10烷基芳基；-OH；-O-C1-C10烷基；-(CH2)0-6-C3-C7环烷基；-O-(CH2)0-6-芳基；苯基；芳基；苯基-苯基；-(CH2)1-6-het；-O-(CH2)1-6-het；-OR11；-C(O)-R11；-C(O)-N(R11)(R12)；-N(R11)(R12)；-S-R11；-S(O)-R11；-S(O)2-R11；-S(O)2-NR11R12；-NR11-S(O)2-R12；S-C1-C10烷基；芳基-C1-C4烷基；het-C1-C4-烷基，其中烷基、环烷基、het和芳基是未取代的或取代的；-SO2-C1-C2烷基；-SO2-C1-C2烷基苯基；-O-C1-C4烷基；或Rg和Rf形成选自het或芳基的环；D是-CO-；-C(O)-C1-7亚烷基或亚芳基；-CF2-；-O-；-S(O)r，其中r是0-2；1，3-二氧杂环戊烷；或C1-7烷基-OH；其中烷基、亚烷基或亚芳基是未取代的或者被一个或多个卤素、OH、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基或-CF3所取代，或者D是-N(Rh)，其中Rh是H；C1-7烷基(未取代的或取代的)；芳基；-O(C1-7环烷基)(未取代的或取代的)；C(O)-C1-C10烷基；C(O)-C0-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其可药用盐：　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　其中　　　　Ｒ↓［１］是Ｈ；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］链烯基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］炔基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基，它们是未取代的或取代的；　　　　Ｒ↓［２］是Ｈ；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］链烯基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］炔基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基，它们是未取代的或取代的；　　　　Ｒ↓［３］是Ｈ；－ＣＦ↓［３］；－Ｃ↓［２］Ｆ↓［５］；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］链烯基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］炔基；－ＣＨ↓［２］－Ｚ或Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］与氮一起形成ｈｅｔ环；　　　　Ｚ是Ｈ；－ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；－ＣＨ↓［３］；－ＣＦ↓［３］；－ＣＨ↓［２］Ｃｌ；－ＣＨ↓［２］Ｆ或－ＣＨ↓［２］ＯＨ；　　　　Ｒ↓［４］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１６］直链或支链烷基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１６］链烯基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１６］炔基；或－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基；－（ＣＨ↓［２］）↓［１－６］－Ｚ↓［１］；－（ＣＨ↓［２］）↓［０－６］－芳基；和－（ＣＨ↓［２］）↓［０－６］－ｈｅｔ；其中烷基、环烷基和苯基是未取代的或取代的；　　　　Ｚ↓［１］是－Ｎ（Ｒ↓［８］）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基；－Ｎ（Ｒ↓［８］）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ↓［２］）↓［１－６］－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基；－Ｎ（Ｒ↓［８］）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ↓［２］）↓［０－６］－苯基；－Ｎ（Ｒ↓［８］）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ↓［２］）↓［１－６］－ｈｅｔ；－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↓［９］）（Ｒ↓［１０］）；－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基；－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［１－６］－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基；－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［０－６］－苯基；－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［１－６］－ｈｅｔ；－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基；－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ↓［２］）↓［１－６］－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基；－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ↓［２］）↓［０－６］－苯基；－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ↓［２］）↓［１－６］－ｈｅｔ；其中烷基、环烷基和苯基是未取代的或取代的；　　　　ｈｅｔ是含有１－４个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的５－７元的杂环或包括至少一个含有１、２或３个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的５－７元的杂环的８－１２元的...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MG巴勒莫，SK夏尔马，C斯特劳布，RM王，L扎维，Y张，Z陈，Y王，F杨，W罗纳，G刘，MG查尔斯特，F贺，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]