作为抗病毒药的吲哚衍生物制造技术

本发明专利技术涉及可用于预防和治疗丙型肝炎病毒感染的式（Ⅰ）吲哚化合物及其可药用的盐，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ａ、Ｅ和Ｘ与文中定义相同。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及吲哚化合物，含有它们的药物组合物，它们在预防和治疗丙型肝炎感染中的应用，以及制备这些化合物和组合物的方法。丙型肝炎病毒(HCV)是病毒感染的原因。至少还没有治疗HCV感染的适当方法，但是认为抑制它在哺乳动物中，特别是人类中的RNA聚合酶会有好处。已发表的国际专利申请WO 03/010140和WO03/010141(Boehringer Ingelheim)提出吲哚衍生物作为HCV聚合酶的可能的抑制剂，并列举了几千种可能的化合物。然而，没有一份专利申请描述或建议其中的吲哚氮被烷基酰胺基取代的那类吲哚。本专利技术提供了式(I)化合物及其可药用的盐 其中E是氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基或是一个含有至少一个芳族环并具有5、6、9或10个环原子的组成部分，环原子中可任选地包括独立选自N、O和S的1、2或3个杂原子，且该环可任选地在任何可取代的位置被基团Q1和Q2取代；Q1是卤素，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，芳基，杂芳基，CONRaRb，CnH2nNRaRb，-O-(CH2)2-4RaRb，-O-CnH2nCONRaRb，-O-CnH2n芳基，-O-CnH2n杂芳基，-O-CHRcRd；Ra和Rb各自独立地选自氢，C1-4烷基和C(O)C1-4烷基；或者Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成一个4至7个环原子的杂脂环，该环可任选地被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；n是0、1、2或3；Rc和Rd各自独立地选自氢和C1-4烷氧基；或者Rc和Rd由选自N、O和S的杂原子连接，形成一个4-7个环原子的杂脂环，该环可任选地被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；其中该C1-4烷基、C1-4烷氧基和芳基可任选地被卤素或羟基取代；Q2是卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中该C1-4烷基和C1-4烷氧基可任选地被卤素或羟基取代；或者Q1和Q2可以被一个键或选自N、O和S的一个杂原子连接，形成一个4-7原子的环，该环可任选地被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；A是C1-6烷基、C2-6烯基，该C1-6烷基和C2-6烯基可任选地被C1-4烷氧基或最多达5个氟原子取代；或是一个3-8个环原子的非芳族环，该环可含有一个双键和/或可含有一个O、S、SO、SO2或NH部分，并可任选地被1或2个最多2个碳原子的烷基或被1-8个氟原子取代；或是一个非芳族的4-8个环原子的双环部分，该环可任选地被氟或羟基取代；R1和R2各自独立地选自氢、C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6炔基，C1-4烷氧基，C3-8环烷基C1-4烷基，(CH2)0-3R8；R8是芳基，杂芳基，NReRf或Het；Het是有4-7个环原子的杂脂环，该环可含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子或含有一个基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基；Re和Rf各自独立地选自氢，C1-4烷基和C(O)C1-4烷基；或者Re、Rf和它们连接的氮原子一起形成一个4-7个环原子的杂脂环；而且R1和R2可任选地被羟基、C1-4烷基、＝O、C(O)C1-4烷基或C3-8环烷基取代；或者R1、R2和它们连接的氮原子形成一个有4-7个环原子的杂脂环，该环可任选地含有1、2或3个选自O和S的另外的杂原子或一个S(O)、S(O)2、NH或NRg基团，其中Rg是C1-4烷基或杂芳基，或者该杂脂环与一个5或6元的含氮杂脂环稠合或被其取代，后者可任选地螺接稠合，并可任选地被羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、(CH2)0-3NRhRj、芳基、杂芳基或者-CH2-或-CH2CH2-亚烷基桥基取代，其中芳基和杂芳基可任选地被羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；Rh和Ri各自独立地选自氢，C1-4烷基和C(O)C1-4烷基，或者Rh、Rj和它们连接的氮原子一起形成一个可任选被C1-4烷基取代的的有4-7个环原子的杂脂基；R3是氢，C1-6烷基或C2-6烯基；R4是氢或C1-6烷基；X是 其中R5和R6各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基和C1-4烷氧基；或者R5和R6连接形成一个C3-8环烷基；B是芳基，杂芳基，CONR7R8，可任选地被卤素，C1-4烷基，C2-4烯基或C1-4烷氧基取代；R7是氢或C1-6烷基；或者R7与R5和/或R6连接，形成一个5-10元环，该环可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，且该环可任选地被卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4烷氧基取代；R8是芳基或杂芳基；或者R7、R8和它们连接的氮原子一起形成一个5-10元单或双环系，该环可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，且该环可任选地被卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4烷氧基取代；D是一个键，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基可任选地被卤素、C1-4烷基或C2-4烯基取代。在一类优选的式(I)化合物中，E是一个含至少一个芳族环并拥有5、6、9或10个环原子的组成部分，环原子中可任选含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子，该环可任选地在任何可被取代的位置被先前定义的基团Q1和Q2取代；在一类更优选的式(I)化合物中，E是一个5或6元芳族环，任选地包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子，该环可任选地在任何可取代的位置被先前定义的基团Q1和Q2取代。优选E是一个6元芳族环，任选含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子，该环可任选地被先前定义的基团Q1和Q2取代。更优选的是，E是任选含有1或2个N原子的6元环，例如苯基、1-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，该环可任选地被先前定义的基团Q1和Q2取代。最优选的是，E是任选被先前定义的基团Q1和Q2取代的苯基、2-吡啶基或3-吡啶基。特别是，E代表任选被先前定义的基团Q1和Q2取代的苯基。还优选E是一个任选含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5元芳族环，该环可任选地被先前定义的基团Q1和Q2取代。更优选E是含1或2个选自N、O和S的杂原子的5元环，例如2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基和咪唑基，该环可任选地被先前定义的基团Q1和Q2取代。最优选的是，E是可任选被先前定义的基团Q1和Q2取代的3-呋喃基、2-噻吩基或吡唑基。特别是，E代表任选被先前定义的Q1和Q2基团取代的3-呋喃基。在另一类优选的式(I)化合物中，E是C3-8环烷基。优选E是C3-6环烷基。更优选E是环丙基、环丁基或环戊基。最优选的是，E代表环丙基。Q1优选是卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基。更优选的是，Q1代表氟、氯、甲基或甲氧基。最优选的是，Q1是氯或甲氧基。在一类优选的式(I)化合物中，A是C1-6烷基、C2-6烯基或C3-8环烷基，其中A可任选地被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。优选A是可任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的C3-8环烷基，优选环戊基或环己基，更优选是环己基。A优选是未被取代的或是被氟、氯、甲基或甲氧基取代。更优选A是未被取代的。在一类优选的式(I)化合物中，R1是氢、C1-6烷基或(CH2)0-3R8，其中R8的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物或其可药用盐：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｅ是氢，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［２－６］烯基，Ｃ↓［２－６］炔基，Ｃ↓［３－８］环烷基或是一个含有至少一个芳族环并具有５、６、９或１０个环原子的组成部分，环原子中可任选地包括独立选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的１、２或３个杂原子，且该环可任选地在任何可取代的位置被基团Ｑ↑［１］和Ｑ↑［２］取代；Ｑ↑［１］是卤素，羟基，Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［１－４］烷氧基，芳基，杂芳基，ＣＯＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ］ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［２－４］Ｒ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，－Ｏ－Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ］ＣＯＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，－Ｏ－Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ］芳基，－Ｏ－Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ］杂芳基，－Ｏ－ＣＨＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｄ］；Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］各自独立地选自氢，Ｃ↓［１－４］烷基和Ｃ（Ｏ）Ｃ↓［１－４］烷基；或者Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］与它们连接的氮原子一起形成一个４至７个环原子的杂脂环，该环可任选地被卤素、羟基、Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷氧基取代；ｎ是０、１、２或３；Ｒ↑［ｃ］和Ｒ↑［ｄ］各自独立地选自氢和Ｃ↓［１－４］烷氧基；或者Ｒ↑［ｃ］和Ｒ↑［ｄ］由选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子连接，形成一个４－７个环原子的杂脂环，该环可任选地被卤素、羟基、Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷氧基取代；其中该Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基和芳基可任选地被卤素或羟基取代；Ｑ↑［２］是卤素、羟基、Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷氧基，其中该Ｃ↓［１－４］烷基和Ｃ↓［１－４］烷氧基可任选地被卤素或羟基取代；或者Ｑ↑［１］和Ｑ↑［２］可以被一个键或选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的一个杂原子连接，形成一个４－７原子的环，该环可任选地被卤素、羟基、Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷氧基取代；Ａ是Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基，该Ｃ↓［１－６］烷基和Ｃ↓［２－６］烯基可任选地被Ｃ↓［１－４］烷氧基或最多达５个氟原子取代；或是一个３－８个环原子的非芳族环，该环可含有一个双键和／或可含有一个Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］或ＮＨ部分，并可任选地被１或２个最多２个碳原子的烷基或被１－８个氟原子取代；或是一个非芳族的４－８个环原子的双环部分，该环可任选地被氟或羟基取代；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［２－６］烯基，Ｃ↓［１－６］炔基，Ｃ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S科拉鲁索，I康特，J哈伯曼，F纳耶斯，S蓬兹，
申请(专利权)人：P安杰莱蒂分子生物学研究所，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]