一类具有右旋Ｃ环缺失吗啡喃骨架的青藤碱化合物，以及从甲基青藤碱二酮出发来制备它们的方法。这些化合物可以用结构式Ⅰ或结构式Ⅱ表示：它们具有潜在的药物应用前景。式中Ｒ＝－ＣＨＯ，－ＣＨ↓［２］ＯＨ，－ＣＨ↓［２］ＯＣＯＲ↓［１］，－ＣＨ＝ＮＨＲ↓［２］，－ＣＨ↓［２］Ｒ↓［３］；Ｒ↓［１］为含有１－２０个碳原子的链状烃基、环状烃基；Ｒ↓［２］是含有０－１０个碳原子的烃基或酰基取代的羟基、氨基；Ｒ↓［３］是含有０－１０个碳原子的烃基取代氨基。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物及制法，具体地说是涉及一类具有右旋C环缺失吗啡喃骨架的青藤碱衍生物及其制备方法。
技术介绍
青藤碱(sinomenine)是从防风己科植物青风藤及毛青藤的根茎中提取的(morphine)生物碱。自二十世纪二十年代由日本学者发现以来，人们对其生理活性做了很多研究工作，据记载，青藤碱具有抗炎、镇痛、降压、抗心律失常等药理活性，临床上主要用于治疗类风湿性关节炎、抗心律失常等疾病(王耐勤等.药学学报，1992，23(2)81；周金黄等主编.中药药理与临床研究进展，第二册，北京中国科学技术出版社，1993.)。二十世纪六十年代，我国学者朱任宏从国产清风藤中发现后，国内医药界对青藤碱的研究渐趋增多，其中九十年代前的研究集中于青藤碱的生物活性及药理研究，九十年代后，青藤碱及其衍生物的生物活性、临床应用研究进展迅速，许多新的生理活性被相继发现。如姚祝军等对青藤碱C环进行稠杂环化改造，并于1997年申请了C环联有五元含氮杂环的青藤碱化合物专利，但这些衍生物的活性没有被明确(姚祝军等，中国专利(1997)，CN.1687070.)。2005年，他们在另一篇专利中指出各种苯二胺类试剂与青藤碱-6，7-二酮作用可用以制备C环并喹喔啉青藤碱衍生物。体外试验中，该专利所提供的化合物对T、B淋巴细胞增殖反应的抑制作用均显著强于对照的青藤碱，其中一种混合物对T淋巴细胞的增殖反应抑制百分比从青藤碱的-40％提高到-87％，对B淋巴细胞的增殖反应抑制百分比从-18％提高到-89％。从顺磁金属配位抗癌药物的专利技术中得到启发，庞志功等人于1997年申请了关于青藤碱与锗的络合物-青络锗(Scheme1.8)作为广谱抗癌药物的中国专利，该专利称青络锗能有效抑瘤，且毒副作用小，不降低人体免疫功能。青络锗的生理活性可能均与其清除自由基作用有关。2004年，秦国伟等通过青藤碱C环羰基的还原及肟化、腙化等手段合成了系列青藤碱衍生物(Scheme 1.6)，采用小鼠Morris水迷宫、社会认知、物体认知、NaNO2致缺氧试验，首次发现青藤碱及其衍生物具有明显的益智作用，能显著提高受试动物记忆力，并有保护神经的功效(秦国伟等，世界专利(2004)，WO2004048340)。这些研究表明，青藤碱是一种具有多种生理活性，具有较高的研究、应用价值的天然产物，而青藤碱本身作为药物还有一些缺陷，如用量较大、胃肠副作用以及致皮疹等副作用，使其应用受到了限制；同时，尽管近年来对青藤碱衍生物的研究取得了一些成绩，但总体上依旧处于探索阶段，因此，以青藤碱作为先导化合物对其进行的结构修饰极有可能导致高效、低副作用的新一代青藤碱类药物的诞生。本着这一宗旨，本专利技术提供了一种对青藤碱的C环进行缩环化改造，将其转化为具有(+)-C-缺失吗啡喃骨架的化合物的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一类具有(+)-C-缺失吗啡喃骨架的青藤碱化合物，本专利技术的另一目的是提供一种用天然产物青藤碱为起始原料来制备青藤碱化合物的方法。一类具有右旋C环缺失吗啡喃骨架的青藤碱化合物，用以下的结构式I或II表示 或 结构式I 结构式II式中R＝-CHO，-CH2OH，-CH2OCOR1，-CH＝NHR2或-CH2R3；其中R1为含有1-20个碳原子的链状烃基、环状烃基，具有代表性的R1是甲基、乙基、环丙甲基、苯基、苄基或呋喃-2-基；R2是含有0-10个碳原子的烃基或酰基取代的羟基、氨基，具有代表性的R2是羟基、甲氧基、氨基、苯基、苄基、苯基氨基、芳基氨基、苯甲酰氨基或芳甲酰氨基；R3是含有0-10个碳原子的烃基取代氨基，具有代表性的R3是氨基、甲基氨基、烯丙氨基、苄基氨基、苯基氨基、芳香基氨基、环己胺-1-基或吗啉-4-基。阅读以下化学反应式的过程有助于理解本专利技术所涉及的青藤碱化合物的制备方法。 1.一种制备青藤碱化合物的方法，其特征在于所述具有结构式I，其中R＝-CHO，化学名为(8S，12S，13R)-6，7-失双氢-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醛(化合物6)的制备方法，其制备步骤如下(1)、甲基青藤碱-6，7-二醇的制备甲基青藤碱二酮与甲醇或乙醇的混合物，以冰水浴冷却至0℃，搅拌状态下，分批加入NaBH4或KBH4，混合物在室温下继续搅拌2-5h，减压脱去甲醇或乙醇，剩余物用NH4Cl溶液中和，氯仿或二氯甲烷提取得到白色固体-甲基青藤碱-6，7-二醇(中间体4)；(2)、甲基青藤碱二醛的制备甲基青藤碱-6，7-二醇用氯仿、二氯甲烷、苯，或者是它们的混合溶液中的一种溶剂溶解，于室温下加入底物量1.0-1.2倍NaIO4溶液，搅拌5-30min后，分出有机层，水层以氯仿或二氯甲烷提取得到定量收率的甲基青藤碱二醛(中间体5)；(3)、(8S，12S，13R)-6，7-失双氢-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醛的制备向甲基青藤碱二醛的苯溶液中加入哌啶、醋酸或醋酸哌啶中的一种作为催化剂，回流带水1-6h，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析得到棕色玻璃态固体-化合物6。2、(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醛(化合物7)的制备化合物6以甲醇或无水乙醇溶解，加入Pd/C催化剂，以氢气常压氢化12-48h，过滤，滤液经减压蒸馏脱去甲醇或乙醇，剩余物以硅柱层析得到棕色玻璃态固体-化合物7。3、(8S，12S，13R)-6，7-失双氢-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醇(化合物8)的制备向冰水浴冷却的化合物6的甲醇或乙醇溶液中小心加入NaBH4或KBH4，混合物在室温下继续搅拌2-5h，减压脱去甲醇或乙醇，剩余物用NH4Cl溶液中和，氯仿(或者二氯甲烷)提取，减压脱去溶剂，得到化合物8。4、(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醇(化合物12)的制备向冰水浴冷却的化合物7的甲醇或乙醇溶液中小心加入NaBH4或KBH4，混合物在室温下继续搅拌2-5h，减压脱去甲醇或乙醇，剩余物用NH4Cl溶液中和，氯仿(或者二氯甲烷)提取得到化合物12。5、(8S，12S，13R)-6，7-失双氢-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醇羧酸酯(化合物9)的制备由化合物8与R1COCl进行，或者与R1COOH在环己基碳化二亚胺(DCC)存在的条件下进行反应得到。R1为含有1-20个碳原子的链状烃基或环状烃基，具有代表性的R1是甲基、乙基、环丙基、苯基、苄基或呋喃-2-基。6、(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醇环丙甲酸酯化合物13的制备 由化合物12与R1COCl，或者与R1COOH在环已基碳化二亚胺(DCC)存在的条件下进行缩合得到。R1为含有1-20个碳原子的链状烃基、环状烃基，具有代表性的R1是甲基、乙基、环丙基、苯基、苄基或呋喃-2-基。7、(8S，12S，13R)-6，7-失双氢-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失吗啡喃-7-甲醛席夫碱化合物10的制备由化合物6与胺类试剂在甲苯或甲醇中进行缩合反应1-24h得到，具有代表性的R2可以是羟基、甲氧基、苯基、苄基、氨基、苯本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类具有右旋Ｃ环缺失吗啡喃骨架的青藤碱化合物，用以下的结构式Ⅰ或Ⅱ表示＊＊＊式中Ｒ＝－ＣＨＯ，－ＣＨ↓［２］ＯＨ，－ＣＨ↓［２］ＯＣＯＲ↓［１］，－ＣＨ＝ＮＨＲ↓［２］或－ＣＨ↓［２］Ｒ↓［３］；其中Ｒ↓［１］为含有１－２０ 个碳原子的链状烃基、环状烃基，具有代表性的Ｒ↓［１］是：甲基、乙基、环丙甲基、苯基、苄基或呋喃－２－基；Ｒ↓［２］是含有０－１０个碳原子的烃基或酰基取代的羟基、氨基，具有代表性的Ｒ↓［２］是羟基、甲氧基、氨基、苯基、苄基、苯基氨基、芳基氨基、苯甲酰氨基或芳甲酰氨基；Ｒ↓［３］是含有０－１０个碳原子的烃基取代氨基，具有代表性的Ｒ↓［３］是氨基、甲基氨基、烯丙氨基、苄基氨基、苯基氨基、芳香基氨基、环己胺－１－基或吗啉－４－基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：潘毅，李玉峰，卜清明，黄乐群，王捷，李建新，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]
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