本发明专利技术公开了式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］如本文所定义。这些化合物可用于治疗由未调节的ｐ３８ＭＡＰ激酶和／或ＴＮＦ活性引起或恶化的疾病和病症。本发明专利技术还公开了包含该化合物的药物组合物，制备该化合物的方法以及使用这些化合物的治疗方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗由未调节的p38 MAP激酶活性引起或恶化的疾病和病症的取代嘧啶酮。本专利技术还涉及包含该嘧啶酮化合物的药物组合物，制备该嘧啶酮化合物的方法以及使用这些化合物的治疗方法。相关技术的描述许多细胞表面受体在信号转导期间使用一种或多种促分裂原活化蛋白激酶(MAP激酶)级联。MAP激酶是一族由双磷酸化作用激活的蛋白指导的丝氨酸/苏氨酸激酶。MAP激酶的一个亚群是p38 MAP激酶，其通过各种信号激活，包括促炎细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素-1(IL-1)，以及细菌性脂多糖和环境应力如渗透压休克和紫外线辐射(Ono，K.和J.Han，Cell Signal.121，2000)。在p38激酶家族内，存在四种不同的同功酶p38α、p38β、p38γ和p38δ。当通过磷酸化激活刺激和激活转录因子(例如ATF2、CHOP和MEF2C)以及其它激酶(如MAPKAP-2和MAPKAP-3)的p38激酶家族功能下游时(Trends in Cell biology 7，353-361，1997；Mol Cell Biology 19，21-30，1999；EMBO J 20，466-479，2001)，所述的p38激酶级联导致诱导若干因子的基因表达，所述因子涉及炎症和免疫性包括TNF、白细胞介素-6、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和HIV长末端重复序列(Paul等，CellSignal.9403-410，1997)。p38磷酸化的产物刺激炎性细胞因子以及其它蛋白的产生，包括TNF和IL-1以及环加氧酶-2，并且还有可能调节这些细胞因子对它们靶细胞的作用，由此刺激炎症过程(Lee，J.C.等，Nature，372376，1994)。P38 MAP激酶同样已经表明在心肌细胞局部缺血期间能促进细胞凋亡，其表明p38 MAP激酶抑制剂可以用于治疗缺血性心脏病(J.Biol.Chem.274，6272，1999)。它们还被T-细胞HIV-1复制所需要并且可以用作AIDS治疗的靶标。已经用于增加癌细胞对癌症治疗的敏感性的P38途径抑制剂还发现可以用于治疗哮喘(JPET 293，281，2000)。TNF是一种细胞因子并且是一种与炎性病症如关节炎、哮喘、感染性休克、非胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化、哮喘和炎性肠病有关的有效促炎介质。由此，p38MAP激酶(TNF产生所需要)的抑制剂可用于治疗由过量细胞因子产生引起的炎性病症如关节炎。(Boehm，J.C.和J.L.Adams，Exp.Opin.Ther.Patents 1025，2000，在此引入作为参考)。TNF还与病毒感染有关，例如HIV、流行性感冒病毒以及疱疹病毒包括单纯性疱疹病毒1-型(HSV-1)、单纯性疱疹病毒2-型(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、epstein-barr病毒、人疱疹病毒-6(HHV-6)、人疱疹病毒-7(HHV-7)、人疱疹病毒-8(HHV-8)、伪狂犬病和鼻气管炎等。过量的或未调节的TNF产生还表明引起IL-1水平升高。因此，抑制TNF应该能降低IL-1水平(European Cytokine Netw 6，225，1995)以及改善由未调节的IL-1合成所引起的疾病状态。这些疾病状态包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脓毒症、感染性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合症、成人呼吸窘迫综合征、脑型疟、慢性肺炎、矽肺、肺结节病(pulmonary sarcosis)、骨吸收疾病、再灌注损伤、移植物抗宿主反应、同种异体移植物排斥、发热以及由于感染引起的肌痛、感染或恶性肿瘤继发的恶病质、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发的恶病质、爱滋病相关复合症(ARC)、瘢痕疙瘩、瘢痕组织生成、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和胃灼热(pyresis)。IL-1还表明调节各种生物学活性如激活T-辅助细胞、诱导发热、刺激前列腺素或胶原酶产生、中性粒细胞趋化性和抑制血浆铁含量(Rev.Infect.Disease，6，51(1984))。IL-1水平升高还与一些疾病状态的调节或恶化有关，这些疾病状态包括类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、炎性肠病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、牛皮癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、变态反应、肌肉退化、恶病质、莱特尔氏综合征、I型和II型糖尿病、骨吸收疾病、局部缺血性再灌注损伤、动脉硬化、脑外伤、多发性硬化、脓毒症、感染性休克和中毒性休克综合症。对TNF抑制敏感的病毒如HIV-1、HIV-2、HIV-3也受IL-1产生的影响。在类风湿性关节炎中，IL-1和TNF两者都诱发胶原酶合成并最终导致关节炎关节内的组织破坏(Lymphokine Cytokine Res.(11)253-256，(1992)和Clin.Exp.Immunol.989244-250，(1992))。IL-6是另一种促炎细胞因子，其与许多病症包括炎症有关。因此，TNF、IL-1和IL-6对各式各样的细胞和组织起作用并且是各式各样的疾病状态和病症的重要炎症介质。通过抑制或调节p38激酶抑制这些细胞因子在控制、降低和减轻许多这些疾病状态和病症中是有益的。因此，本专利技术涉及找到p38激酶以及p38激酶途径的小分子抑制剂或调节剂。专利技术概述在一个宽的方面，本专利技术提供式I的化合物及其药学上可接受的盐(实施方案I) 其中R1是H、卤素、NO2、烷基、甲醛(carboxaldehyde)、羟基烷基、二羟基烷基、芳基烷氧基、芳烷基、链烯基、炔基、芳基炔基、-CN、芳基、烷酰基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羧基或芳基烷酰基，其中芳基烷氧基、芳烷基和芳基烷酰基的芳基部分是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、CN、卤代烷基、卤代烷氧基或CO2R的基团所取代；其中烷基、羟基烷基、二羟基烷基、芳基烷氧基、芳烷基、烷酰基、烷氧基、烷氧基烷基和芳基烷酰基的烷基部分是未取代的或被1、2或3个独立地是卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基或C3-C7环烷基的基团所取代；R2是H、OH、卤素、-OSO2-(C1-C6)烷基、-OSO2-芳基、芳基烷氧基、芳氧基、芳硫基、芳硫基烷氧基、芳基炔基、烷氧基、芳氧基(C1-C6)烷基、烷基、炔基、-OC(O)NH(CH2)n芳基、-OC(O)N(烷基)(CH2)n芳基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基链烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷氧基、NR8R9、二烷基氨基或CO2R，其中n是0、1、2、3、4、5或6；每个R2基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地是卤素、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7、-(C1-C4)烷基-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-NRC(O)NR16R17、卤代烷氧基、烷基、CN、羟基烷基、二羟基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、苯基、-SO2-苯基或-OC(O)NR6R7的基团本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式的化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊其中Ｒ↓［１］是Ｈ、卤素、ＮＯ↓［２］、烷基、甲醛、羟基烷基、二羟基烷基、芳基烷氧基、芳烷基、链烯基、炔基、芳基炔基、－ＣＮ、芳基、烷酰基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羧基或芳基烷酰基，其中芳基烷氧基、芳烷基和芳基烷酰基的芳基部分是未取代的或被１、２、３、４或５个独立地是卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、硝基、ＣＮ、卤代烷基、卤代烷氧基或ＣＯ↓［２］Ｒ的基团所取代；其中烷基、羟基烷基、二羟基烷基、芳基烷氧基、芳烷基、烷酰基、烷氧基、烷氧基烷基和芳基烷酰基的烷基部分是未取代的或被１、２或３个独立地是卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基羰基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基的基团所取代；Ｒ↓［２］是Ｈ、ＯＨ、卤素、－ＯＳＯ↓［２］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－ＯＳＯ↓［２］－芳基、芳基烷氧基、芳氧基、芳硫基、芳硫基烷氧基、芳基炔基、烷氧基、芳氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、烷基、炔基、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］芳基、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（烷基）（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］芳基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基链烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷氧基、ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］、二烷基氨基或ＣＯ↓［２］Ｒ，其中ｎ是０、１、２、３、４、５或６；每个Ｒ↓［２］基团是未取代的或被１、２、３、４或５个独立地是卤素、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｎ（Ｒ）－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［３０］、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、－ＮＲ↓［６］Ｒ↓［７］、Ｒ↓［６］Ｒ↓［７］Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［６］Ｒ↓［７］、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［６］Ｒ↓［７］、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ↓［１６］Ｒ↓［１７］、卤代烷氧基、烷基、ＣＮ、羟基烷基、二羟基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、苯基、－ＳＯ↓［２］－苯基或－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↓［６］Ｒ↓［７］的基团所取代，其中苯基和－ＳＯ↓［２］－苯基任选被１、２或３个独立地是卤素或ＮＯ↓［２］的基团所取代，其中Ｒ↓［１６］和Ｒ↓［１７］独立地是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；或Ｒ↓［１６］、Ｒ↓［１７］和与它们相连的氮一起形成吗啉环；Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］在每次存在时独立地是...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：理查德德利，贝尔库德鲁德瓦达斯，希瑟马德森，布赖恩希科里，凯瑟琳帕尔姆奎斯特，肖恩塞尔尼斯，
申请(专利权)人：法马西亚公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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