式（Ⅰ）化合物， ＊＊＊ （Ⅰ） 其Ｎ－氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异构形式，其中 每个ｎ是整数０、１或２，并且当ｎ是０时，表示直接键； 每个ｍ是整数１或２； 每个Ｘ独立地是Ｎ或ＣＨ； 每个Ｙ独立地是Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［４］；其中 每个Ｒ↑［４］是氢，Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基甲基、苯基Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨＲ↑［５］Ｒ↑［６］或－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］； 其中 每个Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立地是氢、氨基、Ｃ↓［１－６］烷基或氨基Ｃ↓［１－６］烷基；和 当Ｙ是ＮＲ↑［４］和Ｒ↑［２］是在吲哚基的７－位时，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［４］可一起形成二价基团 －（ＣＨ↓［２］）↓［２］－ （ａ－１）或 －（ＣＨ↓［２］）↓［３］－ （ａ－２） Ｒ↑［１］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基、羟基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基或单或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基磺酰基； Ｒ↑［２］是氢、羟基、氨基、卤代基、Ｃ↓［１－６］烷基、氰基、Ｃ↓［２－６］烯基、多卤代Ｃ↓［１－６］烷基、硝基、苯基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基、羟基羰基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基氨基、Ｃ↓［１－６］烷氧基或单或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基； Ｒ↑［３］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基；和 当Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］在相邻碳原子上时，其可形成二价基团－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制酶活性的化合物。还涉及它们的制备方法、含有它们的组合物以及它们在体外和体内抑制HDAC的用途和作为药物的用途，例如用作抑制诸如癌症和牛皮癣的增殖病症的药物。已知细胞核组蛋白是负责调节基因转录和其它DNA模制过程(诸如复制、修复、重组和染色体分离)的组织的整合和动力成分。其用于转译后的修饰，包括乙酰化、磷酸化、甲基化、遍在蛋白化和ADP-核糖基化。组蛋白脱乙酰基酶在此称为“HDAC”，是催化除去蛋白质赖氨酸残基上的乙酰基修饰的酶，包括核心核小体组蛋白H2A、H2B、H3和H4。HDAC与在此称为“HAT”的组蛋白转乙酰酶一起调节组蛋白乙酰化的水平。核小体组蛋白乙酰化的平衡在许多基因的转录中起重要作用。组蛋白的低乙酰化与凝聚染色质结构有关，导致基因转录的抑制，而乙酰化的组蛋白与更多染色质结构的打开和转录的活化有关。已知在结构上相关的十一种HDAC炳将其分为两类。I类HDAC由HADC 1、2、3、8和11组成，而II类HADC由HDAC 4、5、6、7、9和10组成。第三类HDAC在结构上与I类和II类HDAC不相关。I/II类HDAC按照锌-依赖的机理起作用，而III类HDAC是NAD-依赖的。除组蛋白之外，其它的蛋白质也是乙酰化的底物，特别是转录因子，诸如p53、GATA-1和E2F；核受体，诸如糖皮质激素受体、甲状腺受体、雌激素受体；和细胞-周期调节蛋白质，诸如pRb。乙酰化的蛋白质已经与蛋白质稳定相联，如p53稳定、辅因子的补充和增强的DNA结合。p53是肿瘤抑制基因，可根据许多应力信号(诸如DNA损伤DNA损伤)诱导细胞周期停滞或细胞程序死亡。对于p53诱导的细胞周期停滞，主要的靶标似乎是p21基因。除了被p53活化，已经通过p21与细胞周期蛋白/依赖细胞周期蛋白的激酶配合物的结合证明其导致细胞周期停滞在G1和G2相，在衰老期间向上调节，以及与增殖细胞核抗原相互作用。HDAC抑制剂的研究指出其在细胞周期停滞、细胞分化、细胞程序死亡和转化的显型的反转中起重要作用。例如，抑制剂Trichostatin A(TSA)导致细胞周期停滞在G1和G2相、恢复不同细胞系的转化的显型和诱导Friend白血病细胞的分化等。已经报道了TSA(和辛二酰基苯胺异羟肟酸SAHA)抑制细胞生长、诱导终末分化和阻止小鼠体内肿瘤的形成(Finnin等人，Nature，401188-193，1999)。还报道了Trichostatin A用于纤维化的治疗，例如肝脏纤维化和肝硬化。(Geerts等人，欧洲专利申请EP 0827742，1998年3月11日公开)。HDAC抑制剂的药效基团由与HDAC的含锌活性位点相互作用的金属结合区、连接区和与活性点边缘上的残基相互作用的表面识别区或封端区组成。还报道过HDAC的抑制剂诱导p21基因表达。通过染色质重制，然后乙酰化在p21启动子区域中的组蛋白H3和H4，促进了借助这些抑制剂的p21基因转录激活。这种p21的活化以不依赖p53的方式发生，因此HDAC抑制剂在具有突变的p53基因的细胞中起作用，突变的p53基因是许多肿瘤的检验标记。此外，HDAC抑制剂可以具有间接的活性，诸如增加主体的免疫应答和抑制肿瘤的血管生成，因此可以抑制原发肿瘤的生长和阻碍转移(Mai等人，Medicinal Research Reviews，25261-309)。鉴于如上所述，HDAC抑制剂在细胞增殖疾病或病症(包括具有突变p53基因的肿瘤)的治疗中可能具有巨大的潜能。2003年8月14日公开的专利申请EP 1472216公开了作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的双环异羟肟酸。此外，在2003年9月18日公开的专利申请EP 1485099、EP 1485348、EP 1485353、EP 1485354、EP 1485364、EP 1485365、EP 1485370、EP 1485378中公开了作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的取代的哌嗪基嘧啶基异羟肟酸，而EP 1485365公开了R306465。在2003年10月9日公开的专利申请EP 1492534公开了作为HDAC抑制剂的含有哌嗪连接基团的氨基甲酸化合物。在2003年10月23日公开的专利申请EP 1495002公开了作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的取代的哌嗪基苯基苯甲酰胺化合物。2004年1月29日公开的专利申请WO04/009536公开了作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的衍生物，在芳基基团和异羟肟酸之间含有烷基连接基。2004年2月12日公开的专利申请EP 1525199公开了作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的(杂)芳基烯基取代的双环异羟肟酸。2004年7月29日公开的专利申请WO04/063146公开了具有抗炎和抗肿瘤活性的N-羟基-苯甲酰胺衍生物的衍生物。2004年7月29日公开的专利申请WO04/063169公开了作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的取代的芳基异羟肟酸衍生物。2004年8月26日公开的专利申请WO04/072047公开了作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的吲哚、苯并咪唑和萘并咪唑。2004年9月30日公开的专利申请WO04/082638公开了作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的、连接到非芳香的杂环体系的异羟肟酸。2004年10月28日公开的专利申请WO04/092115公开了作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的异羟肟酸衍生物。2005年3月31日公开的专利申请WO05/028447公开了作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的苯并咪唑。2005年4月7日公开的专利申请WO05/030704和WO05/030705公开了作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的苯甲酰胺。2005年5月6日公开了专利申请WO05/040101公开了作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的酰基脲连接的和磺酰脲连接的异羟肟酸。2005年5月6日公开的专利申请WO05/040161公开了作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的联芳基连接的异羟肟酸。本专利技术的化合物在结构上、药理学活性和/或药理学效价方面与先有技术不同。要解决的问题是提供具有高酶催化活性和细胞活性的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，起具有提高的生物利用度和/或体内效价。本专利技术的新化合物解决了上述问题。本专利技术的化合物显示了出色的组蛋白脱乙酰基酶抑制酶催化活性和细胞活性。在细胞的内和体内水平，其均具有很高的p21基因活化能力。它们具有所希望的药物代谢动力学分布图和对P450酶的低亲合性，这降低了药物-药物相互作用的风险，并具有较宽的安全界限。本专利技术的化合物的有益特性是代谢稳定性、溶解度和/或p21感应性能。更特别的是本专利技术的化合物在大鼠肝细胞内具有增长的半衰期、在水溶液中具有提高的溶解度/稳定性和/或在体内具有提高的p21启动子诱导性能。本专利技术涉及式(I)化合物 其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异构形式，其中每个n是整数0、1或2，并且当n是0时，表示直接键；每个m是整数1或2；每个X独立地是N或CH；每个Y独立地是O、S或NR4；其中每个R4是氢，C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基甲基、苯基C1-6烷基、-C(＝O)-CHR5R6或-S(＝O)2-N(CH3)2；其中每个R5和R6独立地是氢本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：M·G·C·弗唐克，P·R·安吉鲍德，B·罗克斯，I·N·C·皮拉特，P·滕霍尔特，J·阿茨，K·范埃默伦，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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