作为MAOB抑制剂的苄氧基衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的化合物以及它们的可药用盐，其中Ｒ↑［１］为卤素；Ｒ↑［２］为－Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］、－Ｃ（ＮＨ↓［２］）＝Ｎ－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［２］Ｂｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ↓［３］）ＯＣＨ↓［３］或－Ｃ（Ｏ）－低级烷基，或者为含有２或３个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子的５－元杂芳基，其任选被Ｒ↑［３］取代，其中Ｒ↑［３］为低级烷基、－ＮＲ′Ｒ″或－Ｃ（Ｏ）Ｒ；Ｒ为ＮＲ′Ｒ″、低级烷基或低级烷氧基；Ｒ′／Ｒ″独立地为氢或低级烷基，它们用于治疗由单胺氧化酶Ｂ抑制剂介导的疾病，例如阿尔茨海默病和老年性痴呆。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通式I的苄氧基衍生物 其中R1为卤素；R2为-C(O)NH2、-C(NH2)＝N-OH、-C(O)CH2Br、-C(O)N(CH3)OCH3或-C(O)-低级烷基，或者为含有2或3个选自N、O或S的杂原子的5-元杂芳基，其任选地被低级烷基、-NR′R″或-C(O)R取代；R为NR′R″、低级烷基或低级烷氧基；R′/R″独立地为氢或低级烷基；以及它们的可药用盐。本专利技术包括式I化合物的单个异构体以及其外消旋的和非外消旋的混合物。式I化合物的单个异构体以及其外消旋和非外消旋混合物形式的式l化合物和它们的可药用盐(下文所述药用化合物)具有药理学活性，可用作药物。具体地，所述药用化合物抑制单胺氧化酶B的活性。单胺氧化酶(MAO)是一种含黄素酶，负责内源性单胺神经递质如多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素或去甲肾上腺素和痕量胺例如苯乙胺以及许多胺外源物的氧化脱氨。该酶以两种形式存在，即MAO-A和MAO-B，它们由不同的基因编码(A.W.Bach等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1988，85，4934-4938)，并且在组织分布、结构和底物特异性方面有差异。MAO-A对5-羟色胺、章鱼胺、肾上腺素和去甲肾上腺素具有更高的亲和性；而MAO-B的天然底物是苯乙胺和酪胺。认为这两种同工型均可氧化多巴胺。MAO-B广泛分布于包括脑在内的多个器官中(A.M.Cesura和A.Pletscher，Prog.Drug Research 1992，38，171-297)。脑MAO-B的活性似乎随年龄增长而增加。该活性增加已被归因于与衰老相关的神经胶质增生(C.J.Fowler等，J.Neural. Transm.1980，49，1-20)。另外，MAO-B的活性在阿尔茨海默病患者的脑中显著更高(P.Dostert等，Biochem.Pharmacol. 1989，38，555-561)，并且已经发现其在老年斑周围的星形胶质细胞中被高度表达(Saura等，Neuroscience 1994，70，755-774)。在此方面，由于MAO对伯单胺的氧化脱氨作用产生NH3、醛和H2O2，均为具有已确定的或潜在毒性的物质，因此这表明用选择性MAO-B抑制剂治疗痴呆和帕金森病具有理论依据。抑制MAO-B导致多巴胺的酶失活减少，从而使多巴胺能神经元中的神经递质的有效性延长。与衰老、阿尔茨海默病和帕金森病相关的变性过程也可归因于由于MAO活性增加及因此由MAO-B导致的H2O2形成增加所造成的氧化应激。因此，MAO-B抑制剂可通过减少氧自由基的形成和升高脑内单胺水平来发挥作用。考虑到在上述神经障碍中涉及MAO-B，人们对获得可控制该酶活性的有效和选择性抑制剂非常关注。一些已知的MAO-B抑制剂的药理学例如被D.Bentué-Ferrer等在CNS Drugs 1996，6，217-236中讨论。不可逆性和非选择性MAO抑制剂活性的一个主要限制是需要遵守饮食注意事项，因为当摄入食用酪胺时存在诱发高血压危象的危险并且存在与其它药物相互作用的可能(D.M.Gardner等，J.Clin.Psychiatry 1996，57，99-104)，而这些不良事件较少与MAO、特别是MAO-B的可逆性和选择性抑制剂相关。因此，需要对该酶具有高选择性且无低选择性的不可逆性MAO抑制剂的典型不良副作用的MAO-B抑制剂。因此，所述药用化合物作为单胺氧化酶B的选择性抑制剂可用于例如治疗或预防单胺氧化酶B活性在其中发挥作用或其中牵涉单胺氧化酶B活性的疾病和病症。这类病症特别包括急性和/或慢性神经障碍。急性和/或慢性神经障碍包括精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺陷(memory deficit)如轻度认知功能损害、与年龄相关的认知功能减退(cognitive decline)、血管性痴呆、帕金森病、与抑郁或焦虑相关的记忆损害(memory impairement)、唐氏综合征、中风、外伤性脑损伤和注意力缺陷障碍。其它可治疗的适应症有由旁路手术或移植导致的脑功能受限(restricted brain function)、脑供血不足、脊髓损伤、头损伤、妊娠导致的缺氧、心脏停搏和低血糖。其它可治疗的适应症有急性和慢性疼痛、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、AIDS导致的痴呆、眼损伤、视网膜病变、特发性帕金森综合征(idiopathic parkinsonism)或药物导致的帕金森综合征，以及引起谷氨酸缺乏功能的病症例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、精神病发作、阿片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。在一个实施方案中，急性和/或慢性神经障碍是阿尔茨海默病。在另一个实施方案中，急性和/或慢性神经障碍是轻度认知功能损害或老年性痴呆。因此，本专利技术的目的是提供必须具有上述有利性质的化合物。已经发现本专利技术的式I化合物和它们的可药用盐表现出作为高选择性MAO-B抑制剂的潜能。本专利技术的主题还有基于本专利技术的式I化合物的药物、制备式I化合物和它们可药用盐的方法以及式I化合物在控制或预防由单胺氧化酶B抑制剂介导的疾病中的用途和分别在制备相应药物中的用途。无论所述的术语是单独出现还是组合出现，本专利申请中所用的通用术语的以下定义均适用。必须注意的是，除非上下文中明确指出，否则说明书和所附权利要求书中所用的单数形式也包括复数形式。本申请中所用的术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子、优选含有1至4个碳原子的直链或支链的饱和烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。“低级烷氧基”意指残基-O-R，其中R为本文中所定义的低级烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。术语“含有2或3个选自N、O或S的杂原子的5-元杂芳基”意指杂芳族环系，其选自二唑基、1，3-噻唑基、咪唑基、吡唑基或异唑基。优选的基团是二唑基、1，3-噻唑基或咪唑基。化合物的“可药用盐”意指药学可接受的盐，它们通常安全、无毒且在生物学上或其它方面符合需要，并且具有所需的母体化合物的药理学活性。这些盐衍生自无机或有机的酸或碱。这类盐包括(1)与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基乙酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙烷磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯-磺酸、三甲基乙酸、2，2，2-三氟乙酸等形成的酸加成盐；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子代替时形成的盐；或者与有机或无机碱的配合物。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。应当理解的是，所有对可药用盐的指代均包括该酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶体形式(多晶型物)。“可药用的”如可药用的载体、赋形剂等意指药理学可接受的且对被施用特定化合物的对象基本上无毒的。“治疗有效量”意指可有效预防、本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑［１］为卤素；Ｒ↑［２］为－Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］、－Ｃ（ＮＨ↓［２］）＝Ｎ－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［２］Ｂｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ↓［３］）ＯＣＨ↓［３］或－Ｃ（Ｏ）－ 低级烷基，或者为含有２或３个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子的５－元杂芳基，其任选地被Ｒ↑［３］取代，其中Ｒ↑［３］为低级烷基、－ＮＲ′Ｒ″或－Ｃ（Ｏ）Ｒ；Ｒ为ＮＲ′Ｒ″、低级烷基或低级烷氧基；Ｒ′／Ｒ″独立地为氢或低级烷基； 以及它们的可药用盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：RM罗德里格斯萨尔米恩托，W沃斯特尔，R韦勒，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]