可用作香草素拮抗剂的色酮衍生物制造技术

本发明专利技术涉及游离形式或盐形式且可能的话酸加成盐形式的式（Ⅰ）色酮化合物用作香草素拮抗剂的用途，其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和ｍ如说明书和权利要求书所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及色酮衍生物作为香草素(vanilloid)拮抗剂的用途、某些新的色酮衍生物、制备它们的方法、它们作为药物的用途和含有它们的药物组合物。在第一方面，本专利技术涉及游离形式或盐形式且如果可能的话酸加成盐形式的式(I)色酮化合物作为香草素拮抗剂的用途， 其中R1是C1-C6烷基、(C1-C6烷基)C1-C6烷基、二-(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、卤素取代的C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、四氢呋喃基或(C1-C6烷基)氨基；R2各自独立地是卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷氧羰基氨基、氰基、卤素取代的C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或者基团-C(＝O)-R2a，其中R2a是氢或C1-C6烷基，或者如果m是2或3，则与相邻碳原子键合的两个基团R2还可以一起构成基团-O-CH2-O-；R3是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、氨基、硝基、羟基、羟基C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷氧基或基团-C(＝O)-R2a，其中R2a是氢或C1-C6烷基；R4是羟基、酯化羟基、醚化羟基、氨基、(C1-C6烷基)氨基或者基团 或基团 其中R4a是氢、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧羰基)苯基、苄基、(C1-C6烷氧羰基)苄基、(C1-C6烷氧羰基)哌啶基、(二-(C1-C6烷基)氨基)苯乙基或C3-C6环烷基；R5是氢、C1-C6烷氧基或羟基；且m是1、2或3。在第一方面的具体实施方案中，本专利技术涉及游离形式或盐形式且如果可能的话酸加成盐形式的式(I)色酮化合物作为香草素拮抗剂的用途，其中R1是C1-C6烷基、(C1-C6烷基)C1-C6烷基、二-(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C3-C6环烷基或三氟甲基；R2各自独立地是卤代基、三卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或者基团 其中R2a是C1-C6烷基；R3是氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷氧基；R4是羟基、酯化羟基、醚化羟基、氨基、(C1-C6烷基)氨基、基团 或者基团 其中R4a是C1-C6烷基；R5是氢或羟基；且m是1或2。在第二方面，本专利技术涉及新的游离形式或盐形式且如果可能的话酸加成盐形式的式(Ia)色酮化合物， 其中R1是C1-C6烷基、(C1-C6烷基)C1-C6烷基、二-(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、卤素取代的C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、四氢呋喃基或(C1-C6烷基)氨基；R2各自独立地是卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷氧羰基氨基、氰基、卤素取代的C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或者基团-C(＝O)-R2a，其中R2a是氢或C1-C6烷基，或者如果m是2或3，则与相邻碳原子键合的两个基团R2还可以一起构成基团-O-CH2-O-；R3是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、氨基、硝基、羟基、羟基C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷氧基或基团-C(＝O)-R2a，其中R2a是氢或C1-C6烷基；R4是羟基、酯化羟基、醚化羟基、氨基、(C1-C6烷基)氨基或者基团 或基团 其中R4a是氢、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧羰基)苯基、苄基、(C1-C6烷氧羰基)苄基、(C1-C6烷氧羰基)哌啶基、(二-(C1-C6烷基)氨基)苯乙基或C3-C6环烷基；且m是1、2或3，条件是若R2是卤代基、m是1、R3是氢或羟基且R4是羟基，则R1不是甲基。在第二方面的具体实施方案中，本专利技术涉及新的游离形式或盐形式且如果可能的话酸加成盐形式的式Ia色酮化合物，其中R1是C1-C6烷基、(C1-C6烷基)C1-C6烷基、二-(C1-C6烷基)C1-C6烷基或C3-C6环烷基；R2各自独立地是卤代基、三卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或基团 其中R2a是C1-C6烷基；R3是氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷氧基；R4是羟基、酯化羟基、醚化羟基、氨基、(C1-C6烷基)氨基、基团 或基团 其中R4a是C1-C6烷基；且m是1或2，条件是若R2是卤代基、m是1、R3是氢或羟基且R4是羟基，则R1不是甲基。用在本说明书中的术语具有下列含义“C1-C6烷基”表示直链或支链C1至C6-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。“C1-C6烷氧基”表示直链或支链C1至C6-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。“卤代基”或“卤素”可以是I、Br、Cl或F。“酯化羟基”表示酰氧基，优选C1-C6烷酰氧基，更优选C1-C4烷酰氧基，或者C1-C6烷氧基碳酰氧基。“醚化羟基”表示C1-C6烷氧基(优选C1-C4烷氧基)、苄氧基、-O-P(＝O)(OH)2、(C1-C6烷基)吡咯烷氧基、吡唑基-取代的C1-C6烷氧基或者1，4-二氮杂环己基-取代的C1-C6烷氧基，其杂环被C1-C6烷基和C1-C6烷氧羰基取代。本专利技术的色酮化合物以游离或盐形式存在，可能的话为酸加成盐形式。本专利技术被理解为包括式(I)和(Ia)化合物的游离或盐形式，可能的话为酸加成盐形式。在后一点上，按照本专利技术适合于药物用途的可药用酸加成盐特别包括盐酸盐。在式(I)和(Ia)中，下列意义是独立地、共同地或者以任意组合或亚组合被优选的(a)R1是C1-C4烷基、(C1-C4烷基)C1-C4烷基或二-(C1-C4烷基)C1-C4烷基；(b)R2各自独立地是氯、氟、三氟-取代的C1-C4烷基(更优选三氟甲基)、C1-C4烷基羰基(更优选甲基羰基)或者羟基C1-C4烷基(更优选羟甲基)；(c)R3是氢、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基或(C3-C6环烷基)C1-C4烷氧基；(d)R4是羟基、氨基或(C1-C4烷基)氨基。在第三方面，本专利技术涉及如下列反应流程所述制备式(Ia)化合物的方法A.关于制备式(Ia)化合物，其中R1如上文定义，R2是氯，R3是氢，R4是羟基，且m是1。流程A第一步 一般说明流程A的第一步涉及在醚合三氟化硼的存在下间苯二酚与4-氯苯基乙酸的Friedel-Crafts酰化反应，得到式1乙酮化合物。第二步的第一部分 一般说明流程A的第二步的第一部分涉及在有机碱、例如吡啶的存在下式1的乙酮化合物与适宜的酸酐的环化/酯化反应，得到式2的酯化合物。第二步的第二部分 一般说明流程A的第二步的第二部分涉及式2的酯化合物与氢氧化钾水溶液的水解反应，得到式3色烯-4-酮化合物。B.关于制备某些甲醛化合物流程B1第一步 一般说明流程B1的第一步涉及在乙酸的存在下如流程A所述制备的式3的色烯-4-酮化合物与六亚甲基四胺的反应，得到亚胺化合物，其然后与盐酸反应，得到式4的甲醛化合物。第二步 一般说明流程B1的第二步涉及通过使式4的甲醛化合物与中苄基溴反应使前者中的羟基被苄基化，得到式5的苄基化甲醛化合物。C.关于制备式(Ia)化合物，其本文档来自技高网...

【技术保护点】
用作治疗或预防香草素受体活化在其中扮演角色或有牵连的疾病或病症的药物的游离形式或盐形式且可能的话为可药用酸加成盐形式的式（Ⅰ）色酮化合物，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ），　　　　其中　　　　Ｒ↓［１］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、卤素、卤素取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、四氢呋喃基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基；　　　　Ｒ↓［２］各自独立地是卤素、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧羰基氨基、氰基、卤素取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、羟基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或者基团－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ↓［２ａ］，其中Ｒ↓［２ａ］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或者如果ｍ是２或３，则与相邻碳原子键合的两个基团Ｒ↓［２］还可以一起构成基团－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－；　　　　Ｒ↓［３］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、氨基、硝基、羟基、羟基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基或基团－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ↓［２ａ］，其中Ｒ↓［２ａ］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；　　　　Ｒ↓［４］是羟基、酯化羟基、醚化羟基、氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基或者基团＊＊＊或基团＊＊＊，其中Ｒ↓［４ａ］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧羰基）苯基、苄基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧羰基）苄基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧羰基）哌啶基、（二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基）苯乙基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基；　　　　Ｒ↓［５］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基或羟基；且　　　　ｍ是１、２或３。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：TJ里奇，AJ库尔尚，CT布雷恩，EK齐亚杜莱维奇，TW哈特，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]