新化合物具有一般通式（Ⅰ）或（Ⅲ），已经发现它们可有效抑制ＰＤＺ结构域相互作用，且特别是ＭＡＧＩｓ中ＰＤＺ结构域与致癌（肿瘤抑制）蛋白ＰＴＥＮ的相互作用和Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ（Ｄｖ１）蛋白中的ＰＤＺ结构域与其它蛋白，诸如Ｆｒｉｚｚｌｅｄ（Ｆｚ）蛋白之间的相互作用。本发明专利技术还包括使用这样的化合物用于筛选和研究蛋白质的组合文库、阵列和方法。本发明专利技术的化合物在某些超表达Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ蛋白（Ｄｖ１）的细胞系中产生编程性细胞死亡，从而抑制Ｗｎｔ信号传导。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
和专利
本专利技术涉及抑制蛋白质的PDZ结构域或蛋白质与其它蛋白质的相互作用的方法，且更具体地说，本专利技术涉及发现可有效抑制PDZ结构域的新化合物。在一个极为特定的方面中，本专利技术涉及调节癌抑制蛋白PTEN的功能的蛋白质PDZ结构域或Dishevelled蛋白(DvI)的PDZ结构域的抑制和发现具有这类抑制能力的化合物。已经证实本专利技术的化合物在超表达DvI的癌细胞中产生编程性细胞死亡。PDZ结构域为起调节蛋白-蛋白相互作用，诸如蛋白-蛋白识别的作用的信号传导蛋白的区域。对三种蛋白质命名了PDZ结构域，其中最初发现的结构域是PSD-95(以突触后密度的信号传导中涉及的95kDa蛋白质)；DLG；和ZO-1(维持上皮极性中涉及的密闭小带-1蛋白)。这些蛋白质分别在神经元突触传递、肿瘤抑制和细胞连接形成中起重要作用。将它们理解为通过使在信号传导，例如细胞间通讯中起作用的多蛋白复合物组织化而在体内起作用。例如，已知PDZ-组织化的信号传导复合物在涉及神经元或上皮细胞的通讯中起作用，例如通过使活化的受体与下游第二信使系统偶联，并且在转运和靶蛋白中与细胞信号传导位点偶联来进行。它们涉及重要细胞信号介体，包括离子通道、跨膜受体和调节酶的功能。认为含有PDZ的蛋白涉及与缺陷细胞信号传导相关的病症，包括缺血性神经损害和肿瘤发生。在结构上，PDZ结构域为80-90个氨基酸的模块式蛋白相互作用结构域，它们包括6条β-链(βA-βF)和在球状结构中紧密排列的2个α-螺旋A和B。配体的肽结合在伸长的表面沟中发生，因为反平行β-链与β-B链和B螺旋发生相互作用。PDZ结构域的结构允许通过β-A链与β-B链之间结合羧酸酯的环结合肽末端上的游离羧酸酯基。在具有PDZ结构域的蛋白质中有MAGIs(含有反向的膜缔合性鸟苷酸激酶蛋白质)。在该这类中的蛋白质参与细胞-细胞接触区上质膜内面上的多蛋白复合物装配。MAGIs为广泛在人体内表达的小族衔接头，它们具有6个PDZ结构域。MAGI-3使用其第二PDZ结构域(MAGI3-PDZ2)结合肿瘤阻抑物PTEN，即脂质/蛋白质磷酸酶。MAGI-3与PTEN的相互作用减少了磷脂酰肌醇3-激酶和Akt/PKB信号传导，而来自MAGI-3的PTEN的释放增加了Akt/PKB信号传导。一般而言，Akt/PKB信号传导在对细胞损伤的响应过程中通过抑制编程性细胞死亡确保细胞存活。然而，产生组成型Akt/PKB信号传导的PTEN突变体与人体癌症相关。这种相互作用的化学破坏将是研究Akt/PKB信号传导在转化和癌症中的作用的唯一方式，并且可以影响癌生长的发展。另外，在发现具有PDZ结构域的蛋白质中有Dishevelled蛋白(DvI)。经证实其与Wnt和Frizzled蛋白的相互作用涉及一种或多种类型的癌症。具有PDZ结构域的蛋白质相互作用的小分子抑制剂是理想的。到目前为止，尚未报导具有这种能力的小分子。在2002和2003年，我们披露了几种具有这类能力的化合物[Novak等，“使用化学修饰的肽类研究PDZ结构域配体结合位点”-Bioorganic & MedicinalChemistry Lett.2002(2471)；Fujii等，“通过合理设计非肽的小分子靶向PDZ-结构域(海报)”-(American Society of Cell Biology，2002年12月会议)；Novak等，“PDZ结构域相互作用的小分子抑制(海报)”-(American Society of Biochemistry and Molecular Biology，2003年4月会议)；Fujii等，“靶向PDZ结构域相互作用蛋白的选择性不可逆抑制剂”-JACS 2003 12512074。专利技术概述本专利技术涉及已经发现可有效抑制PDZ结构域相互作用，且特别是MAGIs中PDZ结构域与抑癌(肿瘤抑制)蛋白PTEN的相互作用以及Dishevelled(Dvl)蛋白中的PDZ结构域与Frizzled(Fz)蛋白之间的相互作用的新化合物，且本专利技术涉及通过使用这些化合物抑制PDZ结构域的活性。新化合物及其水合物和盐以及其标记的衍生物具有如下一般通式 或 其中n为0、1或2；X1为NH、N(CH3)、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、O、S、S(O)或SO2；R0选自下列基团组成的组C1-C3烷基、环丙基、卤素、OR5和S(O)mR5，其中m为0、1或2；R1和R2独立地选自C2-C8链烯基、苯基环丙基、苯基丙烯基、R6-X2-C(R8)(R8)-R7-、R6-X2-N(R8)-R7-和R10X3R7-组成的组；R3和R4独立为氢、甲基或乙基；R5为甲基或乙基；R6选自氢、C1-C10烷基、芳基、W、Y、NH2、NHCONR3R4、NHCOOR3和NHSO2R9组成的组； R7选自下列基团组成的组直接键；带有1-10个碳原子的烷基；芳基；-(NH)p(CH2CH2O)q(NH)p-，其中p为0或1且q为1-4的整数；和W；R8选自下列基团组成的组H、Y、OH、-NHCONR3R4；-NHCOOR3；-NHSO2R9、-(CH2)rCO2R3；和(CH2)rCONR3R4，其中r为1-3的整数；R9为芳基或C1-C6烷基；R10选自C1-C10烷基、芳基和W；X2选自直接键、-NH-、-N(CH3)-、-NCONR3R4、-NCOOR3和-NSO2R9组成的组；X3选自O、S、SO和SO2；W为饱和碳环或杂环基；Y选自COOH、COOR3、CONR3R4、CONHSO2R5、羟甲基、-CH2COOH、CH2CONR3R4和5-四唑基组成的组。通式(I)化合物的优选实施方案包括如下这类化合物其中X1为NH或S；其中R1和R2独立为任选被苯基、环烷基、羧基或羟基取代的烷基；其中R1为环烷基；和其中R1为苯基。在一个实施方案中，R2为带有1-20个，优选1-10个且更优选1-8个且最优选3-8个碳原子的未被取代的烷基，且R1为具有相同可能性的任选被苯基、环烷基、羧基或羟基取代的烷基。在其它实施方案中，R1为苯基或苯乙基且R2为任选被苯基、环烷基、羧基或羟基取代的烷基。在其它实施方案中，R2为环烷基。本专利技术还包括制备这些化合物的方法和中间体。本专利技术还包括这类化合物的文库和制备这类文库的方法。本专利技术还包括通过将新化合物与各种标记部分连接而制备的标记形式的化合物和化学探针。在另一个方面中，本专利技术包括抑制一种蛋白质的PDZ结构域与其它蛋白质相互作用、更具体地说是MAGI蛋白或Dishevelled蛋白(DvI)与其它蛋白质的相互作用的方法，通过使含有PDZ结构域的蛋白质或PDZ结构域与抑制有效量的如本文所定义的化合物接触来进行。在另一个方面中，本专利技术涉及研究蛋白质相互作用和/或PDZ结构域功能的方法，该方法包括使所述的蛋白质或结构域接触如本文所述的化合物或多种化合物。本专利技术还包括用于研究蛋白质相互作用或用于筛选PDZ结构域活性的蛋白质的这类化合物阵列。在该方面的一个更具体的方面中，本专利技术包括抑制MAGIs中的PDZ结构域与致癌(肿瘤抑制)蛋白PTEN的相互作用或抑制Dishevelled蛋白中的PDZ结构域与其它蛋本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有如下通式的化合物及其水合物和盐，及其标记的衍生物：＊＊＊其中：ｎ为０、１或２；Ｘ↓［１］为ＮＨ、Ｎ（ＣＨ↓［３］）、ＣＨ↓［２］、ＣＨ（ＣＨ↓［３］）、Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）或ＳＯ↓［２］；Ｒ↓［０］选自下列基团组成的组：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、环丙基、卤素、ＯＲ↓［５］和Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↓［５］，其中ｍ为０、１或２；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地选自Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］链烯基、苯基环丙基、苯基丙烯基、Ｒ↓［６］－Ｘ↓［２］－Ｃ（Ｒ↓［８］）（Ｒ↓［８］）－Ｒ↓［７］－、Ｒ↓［６］－Ｘ↓［２］－Ｎ（Ｒ↓［８］）－Ｒ↓［７］－和Ｒ↓［１０］Ｘ↓［３］Ｒ↓［７］－组成的组；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立为氢、甲基或乙基；Ｒ↓［５］为甲基或乙基；Ｒ↓［６］选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、芳基、Ｗ、Ｙ、ＮＨ↓［２］、ＮＨＣＯＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］、ＮＨＣＯＯＲ↓［３］和ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↓［９］组成的组；Ｒ↓［７］选自下列基团组成的组：直接键；带有１－１０个碳原子的烷基；芳基；－（ＮＨ）↓［ｐ］（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ）↓［ｑ］（ＮＨ）↓［ｐ］－，其中ｐ为０或１且ｑ为１－４的整数；和Ｗ；Ｒ↓［８］选自下列基团组成的组：Ｈ、Ｙ、ＯＨ、－ＮＨＣＯＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］；－ＮＨＣＯＯＲ↓［３］；－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↓［９］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］ＣＯ↓［２］Ｒ↓［３］；和（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］ＣＯＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］，其中ｒ为１－３的整数；Ｒ↓［９］为芳基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↓［１０］选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、芳基和Ｗ；Ｘ↓［２］选自直接键、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ↓［３］）－、－ＮＣＯＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］、－ＮＣＯＯＲ↓［３］和－ＮＳＯ↓［２］Ｒ↓［９］组成的组；Ｘ↓［３］选自Ｏ、Ｓ、ＳＯ和ＳＯ↓［２］；Ｗ为饱和碳环或杂环基；Ｙ选自ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ↓［３］、ＣＯＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］、ＣＯＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↓［５］、羟甲基、－ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ、ＣＨ↓［２］ＣＯＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］和５－四唑基组成的组。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：RK盖伊，N藤井，L尤，DM亚布隆斯，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：US[]
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