治疗炎性疾病的乙内酰脲化合物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体，其可用于治疗由ＭＭＰｓ、ＡＤＡＭ、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ－或其组合介导的疾病或病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
专利
本专利技术一般而言新的乙内酰脲衍生物，其可抑制基质金属蛋白酶类(MMPs)、解联蛋白(disintegrin)和金属蛋白酶(ADAMs)和/或肿瘤坏死因子α-转化酶(converting enzyme，TACE)，且因此阻止肿瘤坏死因子α的释放，本专利技术也涉及包含此类化合物的药用组合物及使用此类化合物的治疗方法。专利技术描述骨关节炎及类风湿性关节炎(分别为OA及RA)为关节软骨的破坏性疾病，其特征为软骨表面的局部侵蚀。例如，发现已表明来自OA患者的股骨头的关节软骨相对于对照组具有降低的放射性标记硫酸盐结合作用，暗示在OA中必定存在增强的软骨降解速率(Mankin等人J.Bone Joint Surg.52A(1970)424-434)。在哺乳动物细胞中存在四类蛋白降解酶丝氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸及金属蛋白酶。现有证据支持以下观点，即在OA及RA中金属蛋白酶为造成关节软骨胞外基质降解的原因。已在OA软骨中发现胶原酶及溶基质蛋白酶的增强活性且该活性与病变的严重程度有关(Mankin等人Arthritis Rheum.21，1978，761-766，Woessner等人Arthritis Rheum.26，1983，63-68及同上(Ibid).27，1984，305-312)。另外，已确认聚蛋白多糖酶(aggrecanase)(一种新确认的金属蛋白酶)提供蛋白聚糖的特异性裂解产物，其发现于RA及OA患者中(Lohmander L.S.等人，Arthritis Rheum.36，1993，1214-22)。在哺乳动物软骨及骨的破坏中，已表明金属蛋白酶类(MPs)为重要的酶。可期望通过给予MP抑制剂以有利方式调节此类疾病的发病机制(参见Wahl等人，Ann.Rep.Med.Chem.25，175-184，AP，San Diego，1990)。MMP为超过20种不同酶的家族，其参与结缔组织(包括蛋白聚糖及胶原蛋白)的未受控分解(导致胞外基质的再吸收)中的各种重要生物过程。此为多种病理病症的特征，诸如RA及OA；角膜、表皮或胃溃疡；肿瘤转移或入侵；牙周疾病及骨疾病。通常这些分解代谢酶在其合成浓度以及其胞外活性浓度下经由诸如α-2-巨球蛋白及TIMPs(MPs的组织抑制剂)(其与MMP’s形成无活性复合物)的特异性抑制剂的作用受到紧密调控。肿瘤坏死因子α(TNF-α)为与细胞相关的细胞因子，其由26kDa前体形式经加工为17kd活性形式。参见Black R.A.″Tumor necrosisfactor-alpha converting enzyme″Int J Biochem Cell Biol.2002 Jan；34(1)1-5及Moss ML，White JM，Lambert MH，Andrews RC.″TACEand other ADAM proteases as targets for drug discovery″Drug DiscovToday.2001 Apr 1；6(8)417-426，其均通过引用结合到文本中。已显示TNF-α在免疫及炎性反应中起着重要作用。TNF-α的不适当或过度的表达为多种疾病的标志，此类疾病包括RA、节段性回肠炎、多发性硬化症、牛皮癣及败血症。已显示抑制TNF-α的产生对多种炎性疾病的临床前期模型有益，使得抑制TNF-α的产生或信号转导成为引人注意的新的抗炎药物开发的目标。类似于在急性感染及休克中所观察到的，TNF-α也为在人及动物的炎症、发热及急性期反应中的主要介质。已显示过量的TNF-α是致命的。用特异性抗体阻断TNF-α的效应在多种病症中可能是有益的，此类病症包括诸如RA的自身免疫性疾病(Feldman等人，Lancet，(1994)344，1105)、非胰岛素依赖型糖尿病(Lohmander L.S.等人，ArthritisRheum.36(1993)1214-22)及节段性回肠炎(Macdonald T.等人，Clin.Exp.Immunol.81(1990)301)。因此，抑制TNF-α产生的化合物对于炎性疾病的治疗具有治疗学上的重要性。最近已显示诸如TACE的金属蛋白酶能够将TNF-α由其非活性形式转化为活性形式(Gearing等人，Nature，1994，370，555)。由于在以由MMP介导的组织降解为特征的数种疾病病症中也发现过度的TNF-α产生，因此抑制MMPs及TNF-α产生的化合物在涉及两种机制的疾病中也具有特殊优势。一种抑制TNF-α的有害效应的方法为在酶TACE将TNF-α加工为其可溶形式之前抑制酶TACE。TACE为I型膜蛋白的ADAM家族成员且介导多种膜锚定的信号转导及粘附蛋白的胞外域脱落。由于TACE在自其″柄(stalk)″序列的裂解TNF-α的作用且因而在TNF-α蛋白可溶形式的释放中的作用，TACE在包括炎性疾病的几种疾病的研究中已经变得愈加重要(Black R.A.Int J Biochem Cell Biol.2002 34，1-5)。有许多专利和出版物公开了基于异羟肟酸盐、磺酰胺(sulphonamide)、乙内酰脲、羧酸盐和/或内酰胺的MMP抑制剂。US 6,677,355及US 6,534,491(B2)描述为异羟肟酸衍生物及MMP抑制剂的化合物。US 6,495,565公开为MMPs和/或TNF-α的潜在抑制剂的内酰胺衍生物。PCT公开案WO 2002/074750、WO 2002/096426、WO20040067996、WO 2004012663、WO 200274750及WO 2004024721公开为MMP的潜在抑制剂的乙内酰脲衍生物。PCT公布号WO 2004024698及WO 2004024715公开为MMPs的潜在抑制剂的磺酰胺衍生物。PCT公布号WO 2004056766、WO 2003053940及WO 2003053941也描述TACE及MMPs的潜在抑制剂。在本领域中存在对MMPs、ADAMs、TACE及TNF-α抑制剂的需要，其可用作抗炎化合物及软骨保护治疗剂。对TNF-α、TACE和/或其它MMPs的抑制可防止软骨被这些酶降解，从而减轻OA及RA以及许多其它自身免疫性疾病的病理病症。专利技术概述在本专利技术的多个实施方案中，本专利技术提供作为TACE、TNF-α的产生、MMPs、ADAMs或其任何组合的抑制剂的一类新的化合物；制备此类化合物的方法；包含一或多种此类化合物的药用组合物；制备包含一或多种此类化合物的药物制剂的方法；及使用此类化合物或药用组合物治疗、预防、抑制或改善一或多种与TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何组合相关的疾病的方法。在一实施方案中，本申请公开化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，该化合物具有式(I)中所示的通用结构 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体，其中X选自-S-、-C(R4)2-或-N(R4)-；T选自H(此时不存在U及V)、烷基、链烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基，所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基任选与一或多个选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基的部分稠合，其中T自本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由式（Ⅰ）代表的化合物：＊＊＊（Ⅰ）或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体，其中：Ｘ选自－Ｓ－、－Ｃ（Ｒ↑［４］）↓［２］－或－Ｎ（Ｒ↑［４］）－；Ｔ选自Ｈ（此时不存在Ｕ和Ｖ）、烷基、链烯基、芳基、杂 芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基，所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基任选与一或多个选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基的部分稠合，其中Ｔ的任何上述烷基、链烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基各自为未取代的或任选被一至四个Ｒ↑［１０］部分独立地取代，所述Ｒ↑［１０］部分可为相同或不同的，各Ｒ↑［１０］部分独立选自以下的Ｒ↑［１０］部分；Ｕ不存在或存在，且如果存在，则Ｕ选自共价键、－Ｎ（Ｒ↑［４］）－、－Ｎ（Ｒ↑ ［４］）Ｃ（Ｒ↑［４］）↓［２］－、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｓ（Ｏ）↓［２］－、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［４］）－和－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ↑［４］）－；Ｖ不存在或存在，且如果存在， 则Ｖ选自烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基任选与一或多个选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基的部分稠合，其中任何上述烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基各自为未取代的或任选被一至四个Ｒ↑［１０］部分独立地取代，所述Ｒ↑［１０］部分可为相同或不同的，各Ｒ↑［１０］部分独立选自以下的Ｒ↑［１０］部分；Ｙ不存在或存在，且如果存在，则Ｙ选自共价键、－（Ｃ（Ｒ↑［４］）↓［２］）↓［ｎ］－、－Ｎ（Ｒ↑［４］）－ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［４］）－、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［４］）－、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［４］）－、－Ｎ（Ｒ↑［４］）－Ｓ（Ｏ）↓［２］、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－和－Ｓ（Ｏ）↓［２］－；Ｚ不存在或存在，且如果存在，则Ｚ选自共价键、－（Ｃ（Ｒ↑［４］）↓［２］）↓［ｎ］－、－Ｎ（Ｒ↑［４］）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［４］）－、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［４］）－、－Ｓ（Ｏ ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［４］）－、－Ｎ（Ｒ↑［４］）－Ｓ（Ｏ）↓［２］－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－和－Ｓ（Ｏ）↓...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：W于，L童，L陈，JA科兹洛夫斯基，BJ拉维，NY施，VS马迪森，G周，P奥尔思，Z郭，MKC王，DY杨，SH金，B尚卡，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]