D-色氨酸的合成方法技术

Ｄ－色氨酸的合成方法，涉及多肽抗生素和免疫抑制剂中间体的合成，先将Ｎ－乙酰基丙二酸二乙酯与芦竹碱按１∶１～２摩尔的配比，７８～１１０℃，５～１０ｈ在碱性条件下于溶剂中反应；将产物与浓度为２～１０％的碱溶液于溶剂中反应，６０～９０℃搅拌反应６－１０ｈ，氮气保护，减压蒸馏蒸去溶剂，再用乙酸乙酯萃取，水层用盐酸调节ｐＨ＜３，过滤，真空干燥；将产物加入乙醇中，加热溶解，加入拆分剂，６０～９０℃反应３－８ｈ，氮气保护，过滤出沉淀，水洗，干燥后加入稀盐酸，氮气保护，２５－６０℃搅拌反应３－８ｈ，水洗沉淀物，烘干，再加入到浓度为２－１０％的碱溶液，氮气保护下加热回流３－８ｈ，冷却，用冰醋酸调节ｐＨ＜６．５，冷却、过滤烘干。本发明专利技术原料易得，生产成本低，工艺简单，反应条件温和，产率高，光学纯度达到９８．５％以上。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种合成多肽抗生素和免疫抑制剂的中间体D-色氨酸的合成工艺，它适用于工业化生产。
技术介绍
一些D-色氨酸的合成工艺已被公知，这从已公开的专利文献US4,481,362、US5,916,781中得到叙述。利用L-酰胺酶将L-色氨酰胺降解为L-色氨酸得到D-色氨酰胺，水解后得到D-色氨酸；利用色氨酸酶(单胞菌属、肠杆菌属微生物产生)将DL-色氨酸中的L-色氨酸降解为吲哚、氨、丙酸而得到D-色氨酸。已公知的合成工艺各异，一种合成工艺利用L-酰胺酶将L-色氨酰胺降解，然后水解得到D-色氨酸，产率达到92％；另一种合成工艺利用色氨酸酶将DL-色氨酸中的L-色氨酸降解为吲哚、氨、丙酸而得到D-色氨酸，该两种方法都是利用酶催化，水解，拆分，合成D-色氨酸，由于吲哚和丙酸是所用色氨酸酶的抑制剂，用合适的溶剂除去这两种物质才能使产率得以提高。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种改进的D-色氨酸的化学合成工艺，以克服现有技术产率不高的不足。本专利技术的目的是通过以下途径实现的。将芦竹碱与N-乙酰基丙二酸二乙酯反应，再经水解，拆分，脱乙酰基，得到产物D-色氨酸。具体的说，本专利技术是通过以下步骤实现的。1、将芦竹碱与N-乙酰基丙二酸二乙酯反应，此反应是在碱性条件下于溶剂中进行。N-乙酰基丙二酸二乙酯与芦竹碱的配比为1∶1～2摩尔，更优选使用1∶1～1.5摩尔。反应温度78～110℃，优选在85～100℃反应，反应时间5～10小时，优选7～9小时。2、将1中得到的产物与浓度为2～10％的碱溶液于溶剂中进行反应，在60～90℃下搅拌反应6-10小时，氮气保护，反应后，减压蒸馏蒸去溶剂，然后用乙酸乙酯萃取，水层用盐酸调节pH＜3，析出白色沉淀，过滤，真空干燥，得到N-乙酰-DL-色氨酸。3、将N-乙酰-DL-色氨酸加入乙醇中，加热溶解，然后加入拆分剂，在60～90℃下反应3-8小时，氮气保护。反应完后过滤出沉淀，水洗，即得N-乙酰-D-色氨酸和拆分剂所形成的盐。再干燥后加入稀盐酸，氮气保护，25-60℃搅拌反应3-8小时，水洗沉淀物，烘干即得N-乙酰-D-色氨酸。将制得的N-乙酰-D-色氨酸加入浓度为2-10％的碱溶液，在氮气保护下加热回流3-8小时，反应后冷却，用冰醋酸调节pH＜6.5，冷却、过滤烘干。本专利技术所述的碱性条件和碱溶液，其所用的碱最好是采用氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾中的一种。所述的反应溶剂可以是乙醇、甲苯、DMF中的一种。本专利技术所述的拆分剂为苏-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇。本专利技术原料易得，生产成本低，工艺简单，反应条件温和，产率高，光学纯度e.e.达到98.5％以上。具体实施例方式本专利技术将通过以下实施例，作进一步的说明。实施例11、将芦竹碱与N-乙酰基丙二酸二乙酯反应，此反应是在氢氧化钠碱性条件下于甲苯溶剂中进行。N-乙酰基丙二酸二乙酯与芦竹碱的配比为1∶1摩尔，反应温度90℃，反应时间6小时。2、将1中得到的产物与浓度为5％的氢氧化钠溶液于乙醇溶剂中进行反应，在90℃下搅拌反应6小时，氮气保护，反应后，减压蒸馏蒸去溶剂，然后用乙酸乙酯萃取，水层用盐酸调节pH＝2，析出白色沉淀，过滤，真空干燥，得到N-乙酰-DL-色氨酸。3、将N-乙酰-DL-色氨酸加入乙醇中，加热溶解，然后加入拆分剂苏-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，在90℃下反应5小时，氮气保护。反应完后过滤出沉淀，水洗，即得N-乙酰-D-色氨酸和拆分剂所形成的盐。再置入烘箱干燥后加入稀盐酸，氮气保护，30℃搅拌反应6小时，水洗沉淀物，烘干即得N-乙酰-D-色氨酸。将制得的N-乙酰-D-色氨酸加入浓度为10％的氢氧化钠溶液，在氮气保护下加热回流5小时，反应后冷却，用冰醋酸调节pH＝6.0，静置于冰箱冷却、过滤烘干。实施例21、将芦竹碱与N-乙酰基丙二酸二乙酯反应，此反应是在氢氧化钾碱性条件下于DMF溶剂中进行。N-乙酰基丙二酸二乙酯与芦竹碱的配比为1∶1.5摩尔，反应温度100℃，反应时间5小时。2、将1中得到的产物与浓度为10％的氢氧化钾溶液于DMF溶剂中进行反应，在80℃下搅拌反应8小时，氮气保护，反应后，减压蒸馏蒸去溶剂，然后用乙酸乙酯萃取，水层用盐酸调节pH＝2，析出白色沉淀，过滤，真空干燥，得到N-乙酰-DL-色氨酸。3、将N-乙酰-DL-色氨酸加入乙醇中，加热溶解，然后加入拆分剂苏-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，在80℃下反应7小时，氮气保护。反应完后过滤出沉淀，水洗，即得N-乙酰-D-色氨酸和拆分剂所形成的盐。再置入烘箱干燥后加入稀盐酸，氮气保护，60℃搅拌反应3小时，水洗沉淀物，烘干即得N-乙酰-D-色氨酸。将制得的N-乙酰-D-色氨酸加入浓度为5％的氢氧化钾溶液，在氮气保护下加热回流8小时，反应后冷却，用冰醋酸调节pH＝6.0，静置于冰箱冷却、过滤烘干。实施例31、将芦竹碱与N-乙酰基丙二酸二乙酯反应，此反应是在碳酸钾碱性条件下于乙醇溶剂中进行。N-乙酰基丙二酸二乙酯与芦竹碱的配比为1∶2摩尔，反应温度85℃，反应时间10小时。2、将1中得到的产物与浓度为10％的碳酸钾溶液于甲苯溶剂中进行反应，在70℃下搅拌反应10小时，氮气保护，反应后，减压蒸馏蒸去溶剂，然后用乙酸乙酯萃取，水层用盐酸调节pH＝2，析出白色沉淀，过滤，真空干燥，得到N-乙酰-DL-色氨酸。3、将N-乙酰-DL-色氨酸加入乙醇中，加热溶解，然后加入拆分剂苏-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，在70℃下反应8小时，氮气保护。反应完后过滤出沉淀，水洗，即得N-乙酰-D-色氨酸和拆分剂所形成的盐。再置入烘箱干燥后加入稀盐酸，氮气保护，45℃搅拌反应5小时，水洗沉淀物，烘干即得N-乙酰-D-色氨酸。将制得的N-乙酰-D-色氨酸加入浓度为10％的碳酸钾溶液，在氮气保护下加热回流3-8小时，反应后冷却，用冰醋酸调节pH＝6.0，静置于冰箱冷却、过滤烘干。权利要求1.一种D-色氨酸的合成方法，其特征是(1)N-乙酰基丙二酸二乙酯与芦竹碱按1∶1～2摩尔的配比，在碱性条件下于溶剂中反应，反应温度78～110℃，反应时间5～10小时；(2)将(1)中得到的产物与浓度为2～10％的碱溶液于溶剂中反应，在60～90℃下搅拌反应6-10小时，氮气保护，反应后，减压蒸馏蒸去溶剂，然后用乙酸乙酯萃取，水层用盐酸调节pH＜3，析出白色沉淀，过滤，真空干燥；(3)将(2)中得到的产物加入乙醇中，加热溶解，然后加入拆分剂苏-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，在60～90℃下反应3-8小时，氮气保护，反应完后过滤出沉淀，水洗，即得N-乙酰-D-色氨酸和拆分剂所形成的盐，干燥后加入稀盐酸，氮气保护，25-60℃搅拌反应3-8小时，水洗沉淀物，烘干，然后将其加入浓度为2-10％的碱溶液，在氮气保护下加热回流3-8小时，反应后冷却，用冰醋酸调节pH＜6.5，冷却、过滤烘干。2.根据权利要求书1所述方法，其特征是N-乙酰基丙二酸二乙酯与芦竹碱按1∶1～1.5摩尔的配比，反应温度为85～100℃，反应时间为7～9小时。3.根据权利要求书1所述方法，其特征是碱性条件和碱溶液所用之碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾中的一种。4.根据权利要求书1所述方法，其特征是反应溶剂为乙醇、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Ｄ－色氨酸的合成方法，其特征是：（１）Ｎ－乙酰基丙二酸二乙酯与芦竹碱按１∶１～２摩尔的配比，在碱性条件下于溶剂中反应，反应温度７８～１１０℃，反应时间５～１０小时；（２）将（１）中得到的产物与浓度为２～１０％的碱溶液于溶 剂中反应，在６０～９０℃下搅拌反应６－１０小时，氮气保护，反应后，减压蒸馏蒸去溶剂，然后用乙酸乙酯萃取，水层用盐酸调节ｐＨ＜３，析出白色沉淀，过滤，真空干燥；（３）将（２）中得到的产物加入乙醇中，加热溶解，然后加入拆分剂苏－对硝基苯 基－２－氨基－１，３－丙二醇，在６０～９０℃下反应３－８小时，氮气保护，反应完后过滤出沉淀，水洗，即得Ｎ－乙酰－Ｄ－色氨酸和拆分剂所形成的盐，干燥后加入稀盐酸，氮气保护，２５－６０℃搅拌反应３－８小时，水洗沉淀物，烘干，然后将其加入浓度为２－１０％的碱溶液，在氮气保护下加热回流３－８小时，反应后冷却，用冰醋酸调节ｐＨ＜６．５，冷却、过滤烘干。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张小林，郭惠，欧阳红，赵磊，
申请(专利权)人：南昌大学，
类型：发明
国别省市：36[中国|江西]