门冬氨酸洛美沙星水合物及其制备和用途制造技术

本发明专利技术所涉及的是一种门冬氨酸洛美沙星水合物及其制备和用途。本发明专利技术的门冬氨酸洛美沙星水合物（其分子式为Ｃ↓［１７］Ｈ↓［１９］Ｆ↓［２］Ｎ↓［３］Ｏ↓［３］.Ｃ↓［４］Ｈ↓［７］ＮＯ↓［４］.ｎＨ↓［２］Ｏ，ｎ＝０．５～２．５），本发明专利技术的门冬氨酸洛美沙星水合物为氟喹诺酮类抗菌药，用于适用于对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸道感染，泌尿生殖系统感染，胃肠道细菌感染，腹腔、胆道、伤寒等感染，骨和关节感染，皮肤软组织感染，败血症等全身感染，其他感染，如副鼻窦炎、中耳炎、眼睑炎等，其优点是能稳定的存在，便于储存和运输，能够方便用于药物制剂的制备。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体地说是提供一种门冬氨酸洛美沙星水合物及其制备和用途。
技术介绍
文献仅报道了门冬氨酸洛美沙星(Lomefloxacin Aspartate)及其用途，到目前为止，尚没有公开的文献报道稳定的门冬氨酸洛美沙星水合物及其制备方法和用途。
技术实现思路
本专利技术所涉及的是一种门冬氨酸洛美沙星水合物及其制备和用途。本专利技术的门冬氨酸洛美沙星水合物(其化学名称为1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸门冬氨酸水合物)，其分子式为C17H19F2N3O3·C4H7NO4·nH2O，n＝0.5～2.5，门冬氨酸洛美沙星水合物可以是L-门冬氨酸、D-门冬氨酸或者DL-门冬氨酸盐的水合物。令人惊奇的是，我们通过研究发现，我们获得的含有结晶水的门冬氨酸洛美沙星能稳定的存在，便于储存和运输，能够方便用于药物制剂的制备。热分析试验(TG-DTG)图谱(见图1、图2、图3)明显看出门冬氨酸洛美沙星的1水合物、1.5水合物、2水合物。本专利技术的门冬氨酸洛美沙星水合物为类白色至淡黄色粉末，在室温下具有良好的水溶性。本专利技术的门冬氨酸洛美沙星水合物能稳定存储，将门冬氨酸洛美沙星水合物样品模拟上市包装，在RH75％、40℃条件下进行加速稳定性试验，结果见表1。表1.L-门冬氨酸洛美沙星一水合物加速稳定性试验结果 表2.门冬氨酸洛美沙星二水合物加速稳定性试验结果 用HPLC法(C18反相柱，0.1％的磷酸二氢钾溶液-乙腈(85∶15)为流动相，检测波长为288nm)检测有关物质的变化情况，出入意料地发现，本专利技术的门冬氨酸洛美沙星水合物含量和有关物质没有明显变化，因此，说明门冬氨酸洛美沙星水合物具有良好的存储稳定性。门冬氨酸洛美沙星水合物制备方法为方法A、在反应容器中，以水、丙酮或低分子醇如甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种为溶剂，加入洛美沙星，加热溶解，加门冬氨酸或其水溶液，加热不断搅拌，使反应完毕，缓慢加入低分子醇如甲醇、无水乙醇、异丙醇，或丙酮的一种或多种，冷却到-10-20℃，待结晶析出，过滤，固体物用丙酮或低分子醇如甲醇、乙醇、异丙醇润洗，抽干，加热干燥2-12小时得类白色结晶性粉末至淡黄色粉末；或者方法B、将洛美沙星和门冬氨酸按等摩尔比例投入反应瓶中，加水，加热，控制温度40-90℃之间，反应0.5-6h，待反应完毕，将其冻干，得到的固体用水与有机溶剂如低分子醇，甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或多种溶剂结晶，过滤，用有机溶剂如甲醇、无水乙醇、异丙醇、丙酮、乙醚中一种或几种润洗，抽干，干燥得类白色结晶性粉末至淡黄色粉末。本专利技术门冬氨酸洛美沙星水合物可用于制备注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂。冻干粉针制剂的制备方法为取门冬氨酸洛美沙星水合物(按无水物计)，加药学上可接受的冻干支持剂或辅形剂，加注射用水搅拌使溶解，药学上可接受的酸碱调节pH为3.5-6.5，加活性碳0.005-0.5％(W/V)搅拌15-45min，过滤，补水，无菌过滤，按50-400mg/瓶(以主药计)分装，冷冻干燥，压塞，得成品。本专利技术的门冬氨酸洛美沙星水合物制备注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂，一个单位剂量的制剂(100～400mg)溶解于10～15ml水中，其pH值为3.5～6.5之间。门冬氨酸洛美沙星水合物用于制备大输液制剂门冬氨酸洛美沙星水合物加注射用水和药学上可接受的附加剂，例如药学上可接受的pH调节剂、药学上可接受的抗氧剂和稳定剂、药学上可接受的等张调节剂，过滤、除菌制成大容量灭菌注射液，其pH值在3.5～6.5之间。门冬氨酸洛美沙星水合物小容量注射液及其制备工艺门冬氨酸洛美沙星水合物加注射用水和药学上可接受的附加剂，例如药学上可接受的pH调节剂、药学上可接受的抗氧剂、惰性气体，过滤、除菌制成灭菌小容量注射液，其pH值在3.5～6.5之间。其药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、甲酸、丙酸、醋酸及醋酸盐、醋酸钾、醋酸钠、醋酸铵、硼酸、乳酸、乳酸药用盐、乳酸钠、枸橼酸、枸橼酸盐、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、一水柠檬酸、枸橼酸钾、无水碳酸钠、结晶碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二铵、磷酸氢二钾、顺丁烯二酸、琥珀酸及盐、植酸酒石酸盐、酒石酸氢钠、DL-酒石酸、酒石酸氢钾、酒石酸钾钠、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、碳酸铵、次磷酸、偏磷酸钠、聚偏磷酸钾、偏磷酸钾，三羟基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、异丙醇胺、二异丙醇胺、2-氨基-2-(羟甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二异丙胺以及它们的盐，多羟基羧酸及盐，葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸，烟酸、δ-葡萄糖酸内酯、甘草酸盐、植酸(肌醇六磷酸)及盐、苯甲酸及盐、苯甲酸钠、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甘油酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、蛋氨酸，等氨基酸及氨基酸盐等中的一种或者几种。其药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、甲醛次硫酸钠、硫甘油、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸盐、阿魏酸、阿魏酸盐、二丁基羟基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁基对苯酚、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、2，5-二羟基苯甲酸、2，5-二羟基苯甲酸盐、植酸及盐、苯酚或其衍生物、水杨酸或其盐；谷氨酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、氨基酸以及其盐；甘草次酸盐、甘草酸盐、烯醇类化合物，如抗坏血酸及抗坏血酸盐、抗坏血酸棕榈酯、异抗坏血酸及异抗坏血酸盐、丙酮合抗坏血酸、a-生育酚、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA一钠、EDTA二钠、EDTA四钠、依地酸钙钠、CDTA、DTPA、N-二(2-羟乙基)甘氨酸、二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸等中的一种或者几种。其药学上可接受的等渗调节剂可以是葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、转化糖、麦芽糖、右旋糖酐、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠等中的一种或几种。去热源和除菌方式可以是加入配液量0.005-1％的活性炭去热源，微孔滤膜除菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去热源。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式和圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量1000-30000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量1000-10000的超滤膜。由于本专利技术的稳定的门冬氨酸洛美沙星水合物为氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，对革兰氏阴性菌，革兰氏阳性菌及部分厌氧菌均有杀菌作用，对耐甲氧西林的金黄色葡萄菌、耐氨苄青霉素的流感杆菌及耐吡哌酸的大肠杆菌及对其他药物耐药的细菌抗本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种门冬氨酸洛美沙星水合物，其特征在于：分子式为Ｃ↓［１７］Ｈ↓［１９］Ｆ↓［２］Ｎ↓［３］Ｏ↓［３］.Ｃ↓［４］Ｈ↓［７］ＮＯ↓［４］.ｎＨ↓［２］Ｏ，ｎ＝０．５～２．５。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李青，刘力，
申请(专利权)人：刘力，
类型：发明
国别省市：14[中国|山西]