其中Ｒ↑［１］为环烷基磺酰基的式（Ⅰ）化合物或其可药用盐可用于预防性和治疗性处置高血糖症和糖尿病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及三(环)取代的酰胺化合物。具体而言，本专利技术涉及具有以下取代的酰胺化合物i)在羰基碳上被连有苯环和碳环的乙基/乙烯基取代，以及ii)在氨基上被带有氮的杂芳基或不饱和杂环取代，该类化合物是葡糖激酶的调节剂，可用于预防性或治疗性处置高血糖症和糖尿病、尤其是II型糖尿病。据信葡糖激酶(“GK”)在机体血糖水平的调节中具有重要作用。GK主要发现于肝和胰脏，是催化葡萄糖初期代谢的四种己糖激酶之一。在较高葡萄糖水平，GK途径比其它己糖激酶途径更饱和(参见R.L.Printz等人；Annu.Rev.Nutr.，13463-496(1993))。GK对于维持哺乳动物的葡萄糖平衡是非常关键的。不表达GK的动物在出生后不久即死于糖尿病，而过表达GK的动物具有增加的葡萄糖耐量。激活GK能够引起高胰岛素血症性低血糖(参见例如H.B.T.Christesen等人，Diabetes，511240-1246(2002))。此外，II型年轻人成年型糖尿病(MODY)是由于GK基因的功能突变的缺失引起的，这表明GK在人体中作为葡萄糖感受物起作用(Y.Liang等人，Biochem.J.，309167-173(1995))。因此，激活GK的化合物增加GK感受系统的敏感性，并可用于治疗高血糖症——尤其是与II型糖尿病相关的高血糖症。因此，需要提供激活GK的新化合物以治疗糖尿病。国际专利公开WO2001/044216和美国专利6,353,111描述了(E)-2，3-二取代-N-杂芳基丙烯酰胺作为GK激活剂。国际专利公开WO2002/014312和美国专利6,369,232、6,388,088和6,441,180描述了四唑基苯乙酰胺GK激活剂。国际专利公开WO2000/058293、欧洲专利申请EP1169312和美国专利6,320,050描述了芳基环烷基丙酰胺GK激活剂。国际专利公开WO2002/008209和美国专利6,486,184描述了α-酰基和α-杂原子取代的苯乙酰胺GK激活剂作为抗糖尿病剂。国际专利公开WO2001/083478描述了含有乙内酰脲的GK激活剂。国际专利公开WO2001/083465和美国专利6,388,071描述了炔基苯基杂芳族GK激活剂。国际专利公开WO2001/085707和美国专利6,489,485描述了对-胺取代的苯基酰胺GK激活剂。国际专利公开WO2002/046173和美国专利6,433,188、6,441,184和6,448,399描述了稠合的杂芳族GK激活剂。国际专利公开WO2002/048106和美国专利6,482,951描述了异二氢吲哚-1-酮GK激活剂。国际专利公开WO2001/085706描述了用于治疗II型糖尿病的被取代的苯乙酰胺GK激活剂。美国专利6,384,220描述了对-芳基或杂芳基取代的苯基GK激活剂。法国专利2,834,295描述了人GK的纯化方法和晶体结构。国际专利公开WO2003/095438描述了N-杂芳基苯乙酰胺和相关化合物作为GK激活剂，用于治疗II型糖尿病。美国专利6,610,846描述了作为GK激活剂的环烷基杂芳基丙酰胺的制备。国际专利公开WO2003/000262描述了乙烯基苯基GK激活剂。国际专利公开WO2003/000267描述了氨基烟酸酯/盐衍生物作为GK调节剂。国际专利公开WO2003/015774描述了作为GK调节剂的化合物。国际专利公开WO2003/047626描述了GK激活剂与胰高血糖素拮抗剂组合治疗II型糖尿病的用途。国际专利公开WO2003/055482描述了酰胺衍生物作为GK激活剂。国际专利公开WO2003/080585描述了具有GK活性的氨基苯甲酰胺衍生物，用于治疗糖尿病和肥胖。国际专利公开WO2003/097824描述了人肝GK晶体及其在基于结构的药物设计中的用途。国际专利公开WO2004/002481披露了芳基羰基衍生物作为GK激活剂。国际专利公开WO2004/072031和WO2004/072066(公开在本申请的优先权日之后)披露了三(环)取代的酰胺化合物作为GK激活剂。专利技术概述式(I)所示的化合物或其可药用盐可用于预防性或治疗性处置高血糖症和糖尿病、尤其是II型糖尿病 专利技术详述本专利技术涉及式(I)化合物或其可药用盐， 其中V是(CH2)k，其中一个CH2基团被CH(OH)、C＝O、C＝NOH、C＝NOCH3、CHX、CXX1、CH(OCH3)、CH(OCOCH3)、CH(C1-4烷基)或C(OH)(C1-4烷基)替换；X和X1独立地选自氟和氯；R1为SO2R4；T和其所连接的-N＝C-一起形成杂芳环或其中N＝C键是唯一的不饱和部位的杂环；R2和R3各自独立地为氢、卤素、OCFnH3-n、甲氧基、CO2R5、氰基、硝基、CHO、CONR6R7、CON(OCH3)CH3或C1-2烷基、杂芳基或C3-7环烷基，任选被1-5个独立的卤素、羟基、氰基、甲氧基、-NHCO2CH3或-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)取代基取代；或R2和R3一起形成5-8-元芳环、杂芳环、碳环或杂环；条件是T和其所连接的-N＝C-一起形成的环不是5-氟噻唑-2-基；R4是C3-7环烷基；R5是氢或C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基或4-7-元杂环基，其中任意基团任选被1-6个独立的卤素、氰基、硝基、羟基、C1-2烷氧基、-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)、C1-2烷基、C3-7环烷基、4-7-元杂环、CFnH3-n、芳基、杂芳基、CO2H、-COC1-2烷基、-CON(C0-2烷基)(C0-2烷基)、SOCH3、SO2CH3或-SO2N(C0-2烷基)(C0-2烷基)取代基取代；R6和R7各自独立地为氢或C1-4烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基或4-7-元杂环基，其中任意基团任选被1-6个独立的卤素、氰基、硝基、羟基、C1-2烷氧基、-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)、C1-2烷基、C3-7环烷基、4-7-元杂环、CFnH3-n、芳基、杂芳基、COC1-2烷基、-CON(C0-2烷基)(C0-2烷基)、SOCH3、SO2CH3或-SO2N(C0-2烷基)(C0-2烷基)取代基取代；或R6和R7一起形成6-8-元杂双环体系或4-8-元杂环，其任选被1-2个独立的C1-2烷基、CH2OCH3、COC0-2烷基、羟基或SO2CH3取代基取代。n是1、2或3；k是2到7的整数；m是0或1；且虚线与实线一起形成任选的双键，Δ表示双键具有(E)-构型。如果虚线和实线一起形成单键，则将芳环和含有-HC<>V-的侧链与酰胺的羰基碳相连的碳原子，即用“*”标记的碳原子，是手性中心。因此，在该中心，化合物可以以外消旋物或具有(R)-或(S)-构型的单一对映异构体存在。优选(R)-对映异构体。用“#”标记的碳原子也可以是手性的。因此，在该中心，化合物可以以外消旋物或具有(R)-或(S)-构型的单一对映异构体存在。当虚线和实线一起代表单键时，优选(R)-对映异构体。当虚线和实线一起形成双键时，优选(S)-对映异构体。在第一方面，本专利技术涉及式(Ia)所示的化合物或其可药用盐 其中V、本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其可药用盐，＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｖ是（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］，其中一个ＣＨ↓［２］基团被ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＨ、Ｃ＝ＮＯＣＨ↓［３］、ＣＨＸ、ＣＸＸ↑［１］、ＣＨ（ＯＣＨ↓［３］）、ＣＨ （ＯＣＯＣＨ↓［３］）、ＣＨ（Ｃ↓［１－４］烷基）或Ｃ（ＯＨ）（Ｃ↓［１－４］烷基）替换；Ｘ和Ｘ↑［１］独立地选自氟和氯；Ｒ↑［１］为ＳＯ↓［２］Ｒ↑［４］；Ｔ和其所连接的－Ｎ＝Ｃ－一起形成杂芳环或其中Ｎ＝Ｃ键是唯一 的不饱和部位的杂环；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立地为氢、卤素、ＯＣＦ↓［ｎ］Ｈ↓［３－ｎ］、甲氧基、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［５］、氰基、硝基、ＣＨＯ、ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＣＯＮ（ＯＣＨ↓［３］）ＣＨ↓［３］或Ｃ↓［１－２］烷基、 杂芳基或Ｃ↓［３－７］环烷基，任选被１－５个独立的卤素、羟基、氰基、甲氧基、－ＮＨＣＯ↓［２］ＣＨ↓［３］或－Ｎ（Ｃ↓［０－２］烷基）（Ｃ↓［０－２］烷基）取代基取代；或Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］一起形成５－８－元芳环、杂芳环、碳环或杂环；条件是Ｔ和其所连接的－Ｎ＝Ｃ－一起形成的环不是５－氟噻唑－２－基；Ｒ↑［４］是Ｃ↓［３－７］环烷基；Ｒ↑［５］是氢或Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］链烯基、Ｃ↓［２－４］炔基、Ｃ↓［３－７］环烷基、芳基、杂芳基或４－７－元杂环 基，其中任意基团任选被１－６个独立的卤素、氰基、硝基、羟基、Ｃ↓［１－２］烷氧基、－Ｎ（Ｃ↓［０－２］烷基）（Ｃ↓［０－２］烷基）、Ｃ↓［１－２］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、４－７－元杂环、ＣＦ↓［ｎ］Ｈ↓［３－ｎ］、芳基、杂芳基、ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＯＣ↓［１－２］烷基、－ＣＯＮ（Ｃ↓［０－２］烷基）（Ｃ↓［０－２］烷基）、ＳＯＣＨ↓［３］、ＳＯ↓［２］ＣＨ↓［３］或－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｃ↓［０－２］烷基）（Ｃ↓［０－２］烷基）取代基取代；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自独 立地为氢或Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、芳基、杂芳基或４－７－元杂环基，其中任意基团任选被１－６个独立的卤素、氰基、硝基、羟基、Ｃ↓［１－２］烷氧基、－Ｎ（Ｃ↓［０－２］烷基）（Ｃ↓［０－２］烷基）、Ｃ↓［１－２］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、４－７－元杂环、ＣＦ↓［ｎ］Ｈ↓［３－ｎ］、芳基、杂芳基、ＣＯＣ↓［１－２］烷基、－ＣＯＮ（Ｃ↓［０－２］烷基）...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：MCT菲弗，VK夏，
申请(专利权)人：普洛希典有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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