本发明专利技术关于呈化学计量上确定的结晶及非吸湿性硫酸盐的１－［２－（４－甲苯基－４－羟基－哌啶－１－基）－乙基］－３－（２－甲基－喹啉－４－基）－脲及其制备方法。进而言之，本发明专利技术关于呈化学计量上确定的结晶及非吸湿性硫酸盐的１－［２－（４－甲苯基－４－羟基－哌啶－１－基）－乙基］－３－（２－甲基－喹啉－４－基）－脲单独或与其它化合物的组合的用途。进而言之，本发明专利技术关于呈化学计量上确定的结晶及非吸湿性硫酸盐的１－［２－（４－甲苯基－４－羟基－哌啶－１－基）－乙基］－３－（２－甲基－喹啉－４－基）－脲的调配物于医药组合物的制备。本发明专利技术还关于此等硫酸盐在调配物中作为神经激素拮抗剂的用涂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术关于呈化学计量上确定的结晶及非吸湿性硫酸盐的1--3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲及其制备方法。进而言之，本专利技术关于该呈化学计量上确定的结晶及非吸湿性硫酸盐的1--3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲单独或与其它化合物的组合的用途。本专利技术亦关于含有该呈化学计量上确定的结晶及非吸湿性硫酸盐的1--3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲及惰性载剂材料的组合物，其用作尾加压素-II拮抗剂。
技术介绍
自WO-2004026836可知作为游离碱的式I的1--3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲以及其制备方法。已证实式I的1--3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲是一强效血管加压素II受体拮抗剂。 作为游离碱的式I的1--3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲具有以下缺点其具有吸湿性，其颜色在较高温度及较高湿度下会改变且其在该等条件下聚集成一硬块。因此，该作为游离碱的式I化合物不适于作为一医药产品，此乃因其在医药制剂中不易于处理。此外，由于上述性质，大规模生产及储存该式I化合物时可引起若干问题。
技术实现思路
本专利技术的一目的是提供呈化学计量上确定的非吸湿性结晶形式的式I的1--3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲，其显示适于医药产品、医药制剂、大规模生产及储存的改良性质。本专利技术关于作为硫酸盐三水合物的式I的1--3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲。式I的1--3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲的硫酸盐阐释于中，但未揭示其制备程序。本专利技术亦关于呈硫酸盐二水合物的式I的1--3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲。本专利技术亦关于一种用于制备呈化学计量上确定的非吸湿性硫酸盐的式I的1--3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲的方法，该方法包括a)使式I的1--3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲与有机溶剂混合并添加硫酸溶于水中的溶液或添加硫酸溶于水与有机溶剂的混合物中的溶液，并搅拌该混合物；或b)使I的1--3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲与有机溶剂及水的混合物混合并添加硫酸溶于水中的溶液或添加硫酸溶于水与有机溶剂的混合物中的溶液，并搅拌该混合物；或c)将固体或溶于有机溶剂与水的混合物中的式I的1--3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲加入硫酸溶于水中的溶液或硫酸溶于水与有机溶剂的混合物中的溶液中，并搅拌该混合物；或d)将固体或溶于有机溶剂中的式I的1--3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲加入硫酸溶于水中的溶液或硫酸溶于水与有机溶剂的混合物中的溶液中，并搅拌该混合物；或e)藉由在水中、在水与有机溶剂的混合物中搅拌或藉由暴露于经控制的相对湿度的环境中使未确定的1--3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲硫酸盐水合物水合。根据此方法的一较佳实施例，式I的1--3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲的硫酸盐1--3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲硫酸盐三水合物。进而言之，本专利技术关于可藉由上述方法获得的呈化学计量上确定的不吸湿性硫酸盐的式I的1--3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲。进而言之，本专利技术关于包含上述呈化学计量上确定的不吸湿性硫酸盐的式I的1--3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲及惰性载剂材料的医药组合物。进而言之，本专利技术关于上述1--3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲盐及其作为药物的用途。由于上述1--3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲盐抑制尾加压素II作用的能力，其可用于治疗与血管收缩增强、增生相关的疾病或其它与尾加压素II的作用相关的病状。此等疾病的实例是高血压、动脉粥样硬化、绞痛症或心肌局部缺血、充血性心力衰竭、心机能不全、心律不整、肾缺血、慢性肾疾病、肾衰竭、中风、脑血管痉挛、大脑局部缺血、痴呆症、偏头痛、蛛网膜下出血、糖尿病、糖尿病性动脉病、糖尿病性肾病变、结缔组织疾病、硬变、哮喘病、慢性阻塞性肺病、高度肺水肿、雷诺症候群(Raynaud′s syndrome)、门静脉高血压、甲状腺功能不全、肺水肿、肺高血压或肺纤维化。其亦可用于预防气囊血管成形术后或血管支架成形术后的再狭窄症；用于治疗癌症、前列腺肥大、勃起功能障碍、听觉缺失、黑蒙、慢性支气管炎、哮喘病、革兰氏阴性败血病、休克、镰状细胞贫血、镰状细胞急性胸部症候群、肾小球肾炎、肾绞痛、青光眼；治疗及预防糖尿病并发症、血管或心脏外科手术并发症或器官移植后并发症、环孢素治疗并发症、疼痛、成瘾症、精神分裂症、阿尔兹海默氏病(Alzheimer′sdisease)、焦虑症、强迫行为、癫痫发作、压力症、抑郁症、痴呆症、神经肌障碍、神经退化性疾病以及与尾加压素II或尾加压素II受体的调节异常相关的其它疾病。此等组台物可呈经肠或经口形式(例如锭片、糖衣丸、明胶胶囊、乳液、溶液或悬浮剂)、呈经鼻形式(例如喷雾剂及气溶胶)给药或呈栓剂形式经直肠给药。上述1--3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲盐亦可呈肌内形式、非经肠形式或静脉形式给药，例如，呈注射液形式。此等医药组合物可含有上述1--3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲盐与常用于医药工业的无机及/或有机赋形剂(如乳糖、玉米或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或此等材料的盐)的组合。对于明胶胶囊，可使用植物油、蜡、脂肪、液体或半液体状多元醇等。对于溶液或糖浆的制备，可使用(例如)水、多元醇、蔗糖、葡萄糖等。藉助(例如)水、多元醇、醇、甘油、植物油、卵磷脂、脂质体等制备注射剂。藉助天然或氢化油、蜡、脂肪酸(脂肪)、液体或半液体状多元醇等制备栓剂。此外，此等组合物可含有防腐剂、稳定改良物质、粘度改良或调节物质、溶解度改良物质、甜味剂、染剂、味道改良化合物、改变渗透压的盐、缓冲剂、抗氧化剂等。上述1--3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲盐亦可与一种或多种其它治疗上有用的物质组合使用，例如与下列物质组合使用α-及β-阻断剂，如酚妥拉明(phentolamine)、酚苄明(phenoxybenzamine)、阿替洛尔(atenolol)、普荼洛尔(propranolol)、噻吗洛尔(timolol)、美托洛尔(metoprolol)、卡替洛尔(carteolol)、卡维地洛(carvedilol)等；血管舒张药，如肼屈嗪(hydralazine)、米诺地尔(minoxidil)、二氮嗪、氟司喹南(flosequinan)等；钙拮抗剂，如地尔硫卓(diltiazem)、尼卡地平(nicardipine)、尼莫地平(nimodipine)、维拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)等；血管紧张素转化酵素抑制剂，如西拉普利(cilazapril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、赖诺普利(lisinopril)等；钾信道活化剂，如吡那地尔(pinacidil)、克罗马卡林(chromakalim)等；血管紧张素受体拮抗剂，如洛沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、坎地沙坦(candesartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、替米沙坦(telmisartan)及他索沙坦(tasosartan)等；利尿剂，如氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、乙酰基酰胺(acetolamide)、布美他尼(bu本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种呈化学计量上确定的结晶形式的硫酸盐的式Ⅰ的１－［２－（４－甲苯基－４－羟基－哌啶－１－基）－乙基］－３－（２－甲基－喹啉－４－基）－脲。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：斯坦弗尼雷迪，斯蒂芬布什曼，吉恩迈克尔博纳德，博特朗德沃尼特，
申请(专利权)人：埃科特莱茵药品有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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