雄激素调节剂制造技术

本发明专利技术涉及一类新的苄腈及其作为雄激素受体调节剂的用途。本发明专利技术的其它方面涉及使用这些化合物降低过量的皮脂分泌和刺激毛发生长。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类新的4-环烷氧基苄腈及其作为雄激素受体调节剂的用途。本专利技术的其它方面涉及使用这些化合物降低皮脂分泌和刺激毛发生长。
技术介绍
脱发或秃头是医学界尚待解决的常见问题。尽管雄激素与秃头有关，但是这种毛发损失的生理机制尚未知晓。但是，人们已经知道，在受脱发困扰的个体中毛发的生长发生变化。毛发并非连续生长，而是经历包括生长期、休止期和脱落期的活动周期。人的头皮通常含有100,000至350,000根毛发纤维或毛干，其分为3个不同阶段经历变态(a)在生长期(毛发生长初期)，毛囊(即发根)深深地穿入真皮，毛囊细胞在合成角蛋白(毛发的主要成分)的过程中迅速分裂和分化。在不秃头的人当中，这一生长期持续1至5年；(b)过渡期(毛发生长中期)特征在于有丝分裂停止，该过渡期持续2至3周；和(c)休止期(毛发生长终期)，在该阶段中，毛发在头皮内保留至多12周，直至其被头皮下新的毛囊生长所取代。在人体内，这种生长周期是不同步的。一个个体在这三个阶段中的每一阶段中均有数以千计的毛囊。但是，多数毛囊都处于毛发生长初期。在健康的年轻成年人中，毛发生长初期与毛发生长终期的比例可以高达9∶1。在脱发个体中，这一比例降低至低达2∶1。雄激素性脱发由对循环雄性激素的遗传性敏感的激活引起。这是最常见的脱发类型。它对主要是高加索血统的男性(50％)和女性(30％)均有影响。随着时间以及年龄增长，毛干的宽度和长度逐渐发生变化，在某些人中这种变化发生过早。终毛(terminal hair)逐渐变成短小、脆弱、无色的柔毛(vellus hair)。结果，20多岁的男性以及30多岁和40多岁的女性开始注意到他们的头发变细变短。对于男性，毛发损失多数发生在头顶。女性则在整个头皮上经历毛发变稀。如上所述，毛发生长初期与毛发生长终期的比例显著降低，导致毛发生长减少。钾离子通道打开剂米诺地尔(Minoxidil)促进毛发生长。米诺地尔以商标Rogaine_在美国市场上销售。尽管米诺地尔的精确作用机制尚未知晓，其对毛发生长周期的影响是得到充分证明的。米诺地尔促进毛囊生长，并增加毛囊处于毛发生长初期的时间(即，增加毛发生长初期与毛发生长终期的比例)。尽管米诺地尔促进毛发生长，这种生长的美容(cosmetic)效力可以大幅度变化。例如，Roenigk报道了临床试验的结果，该临床试验包括83名使用了19个月3％米诺地尔局部溶液的男性。55％的受试者发生毛发生长，但是，仅有20％的受试者认为生长与美容有关。(Clin.Res.，33，No.4，914A，1985)。Tosti报道其受试者中18.1％的美容可接受的再生长。(Dermatologica，173，No.3，136-138，1986)。因此，在本领域中，需要能够在脱发患者中引起速度更快的美容可接受的毛发生长的化合物。
技术实现思路
根据本专利技术，发现了一类新的苄腈化合物。这些化合物、其盐、溶剂化物及其前体药物可以用下式I表示 其中a)X1代表卤素、氰基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基，b)X2不存在，或者代表卤素、氰基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基，c)n代表1至4的整数， d)R1代表选自以下基团的取代基i)氢，ii)卤素，iii)氰基，iv)羟基，v)任选取代的(C1-C12)烷基，vi)任选取代的(C2-C12)烯基，vii)任选取代的(C2-C12)炔基，viii)任选取代的(C3-C10)环烷基，ix)(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基，其中烷基和环烷基部分可以各自任选地被取代，x)任选取代的(C6-C10)芳基，xi)(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，其中烷基和芳基部分可以各自任选地被取代，xii)(CH2)z-SR3，xiii)(CH2)z-OR3，xiv)(CH2)z-NR3R4，xv)(CH2)z-COOR3，xvi)(CH2)z-CONR3R4，xvii)(CH2)z-NR4COR3，和xviii)(CH2)z-OCOR3；e)z代表0至6的整数，f)R3代表选自氢、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、任选取代的(C6-C10)芳基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基的取代基，其中烷基和芳基部分可以各自任选地被取代；且g)R4代表选自氢和(C1-C12)烷基的取代基。式I的化合物是雄激素受体调节剂。该化合物具有雄激素受体亲和性，通过与受体结合引起生物作用。典型地，该化合物起到拮抗剂的作用。在选择的实施方式中，它们将起到部分激动剂、全激动剂或组织选择性激动剂的作用。作为雄激素受体调节剂，该化合物可以用于治疗或减轻与雄激素受体的不正常激活有关的疾病。这种拮抗剂适用的疾病例子包括但不限于痤疮、过量皮脂分泌、雄激素性脱发、激素依赖性癌症如前列腺癌、以及多毛症。这些化合物是部分激动剂或全激动剂，可以用于治疗骨质疏松、性腺机能减退、贫血，或者用于刺激肌肉量增加，特别是在消耗性疾病中。本专利技术还涉及含有至少一种有效调节雄激素受体激活的量的该化合物的药物组合物。在另一个实施方式中，本专利技术涉及一种零售用包装的含有至少一种该化合物的制品，其与指导消费者如何使用该化合物来减轻与雄激素受体不正常激活有关的病症的说明书相结合。其它实施方式涉及该化合物作为诊断剂检测雄激素受体不正常激活的用途。在另一个实施方式中，局部使用该化合物诱导和/或刺激毛发生长和/或延缓毛发损失。还可以局部使用该化合物来治疗皮脂过量和/或痤疮。在另一个实施方式中，本专利技术可以用于家畜，例如牛、猪、鸡等。该化合物将促进生长速度，提高动物的瘦肉脂肪比，并增进饲养效率。具体实施例方式本文件内的标题仅用于使读者阅读流畅。其不应当被视为以任何方式限制本专利技术或权利要求。定义和示例如本申请全文所使用的(包括权利要求)，除非另外特别指出，以下术语的含义如下文所定义。除指示数字之外，单复数均是可互换的。a.“卤素”指的是氯、氟或溴原子。b.“C1-C6烷基”指的是具有1-6个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基等。c.“任选取代的C1-C6烷基”指的是具有1-6个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基等。这种烷基可以任选地被取代，其中至多6个氢原子被选自卤素、卤代烷基、羟基、硫醇、氰基和NR3R4的取代基所取代，其中R3和R4如上文所定义。d.“任选取代的C1-C12烷基”指的是具有1-12个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、己基、辛基、癸基等。这种烷基可以任选地被取代，其中至多8个氢原子被选自卤素、卤代烷基、羟基、硫醇、氰基和NR3R4的取代基所取代，其中R3和R4如上文所定义。e.“任选取代的C2-C12烯基”指的是具有2-12个碳原子和一个或多个碳-碳双键的支链或直链烃基。烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、1，4-丁二烯基、1-己烯基、1，3-辛二烯基等。这种烯基可以任选地被取代，其中至多8个氢原子被选自卤素、卤代烷基、羟基、硫醇、氰基和NR3R4的取代基所取代，其中R3和R4如上文所定义。f.“任选取代的C2-C12炔基”指的是具有2-12个碳原子和一个或多本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式的化合物或其盐：＊＊＊其中；ａ）Ｘ↑［１］代表卤素、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基；ｂ）Ｘ↑［２］不存在，或者代表卤素、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基；ｃ）ｎ代表１至４的整数；ｄ）Ｒ↑［１］代表选自下述基团的取代基：ｉ．氢，ｉｉ．卤素，ｉｉｉ．氰基，ｉｖ．羟基，ｖ．任选取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］）烷基，ｖｉ．任选取代的（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］）烯基，ｖｉｉ．任选取代的（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］）炔基，ｖｉｉｉ．任选取代的（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基，ｉｘ．（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其中烷基和环烷基部分各自可以任选地被取代，ｘ．任选取代的（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基，ｘｉ．（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其中烷基和芳基部分各自可以任选地被取代，ｘｉｉ．（ＣＨ↓［２］）↓［ｚ］－ＳＲ↑［１］，ｘｉｉｉ．（ＣＨ↓［２］）↓［ｚ］－Ｏ－Ｒ↑［１］，ｘｉｖ．（ＣＨ↓［２］）↓［ｚ］－ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］，ｘｖ．（ＣＨ↓［２］）↓［ｚ］－ＣＯＯＲ↑［３］，ｘｖｉ．（ＣＨ↓［２］）↓［ｚ］－ＣＯＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，ｘｖｉｉ．（ＣＨ↓［２］）↓［ｚ］－ＮＲ↑［４］ＣＯＲ↑［３］，和ｘｖｉｉｉ．（ＣＨ↓［２］）↓［ｚ］ＯＣＯＲ↑［３］，ｄ）ｚ代表０至６的整数，ｅ）Ｒ↑［３］代表选自氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］）烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］）炔基、任选取代的（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基和（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基的取代基，其中烷基和芳基部分各自可以任选地被取代；且ｆ）Ｒ↑［４］代表选自氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］）烷基的取代基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：SD巴雷特，DY杜，LY胡，BA莱夫克尔，RK拉赫亚，KE塞克斯顿，YD史密斯，
申请(专利权)人：沃尼尔朗伯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]