BAY43-9006甲苯磺酸盐的热力学稳定形式制造技术

本发明专利技术涉及新型、室温下热力学稳定的４－｛４－［（｛［４－氯－３－（三氟甲基）苯基］氨基｝羰基）氨基］苯氧基｝－Ｎ－甲基吡啶－２－甲酰胺的甲苯磺酸盐，其制备方法，包含它的药物及其在控制病症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】甲苯磺酸盐的热力学稳定形式本专利技术涉及新型、室温下热力学稳定的4-{4-氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐，其制备方法，包含它的药用组合物及其在控制病症中的用途。WO 03/068228和WO 03/047579中提及4-{4-氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐，它对应于式(I)化合物 其中，WO 03/068228涉及式(I)化合物在治疗其中血管生成起重要作用(例如在肿瘤生长中)的病症中的用途。WO 03/047579涉及芳基脲与细胞毒或细胞抑制化合物联合治疗癌症。WO 00/42012中描述了化合物4-{4-氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，它对应于式(II)化合物 WO 00/42012中公开了该化合物及其盐，例如甲苯磺酸盐，其中作为Raf酶激酶抑制剂描述，并可用于病症的治疗，例如癌症。式(II)化合物以WO 00/42012中描述的方法制备。式(I)化合物根据制备甲苯磺酸盐的一般标准方法制备，如工作实施例的实施例1中所描述。在该方法中，式(I)化合物以下文中称为多晶型物II的一种晶体多晶型物获得。多晶型物II具有194℃的转变点，及特征性X-射线衍射图、IR光谱、拉曼光谱、FIR光谱和NIR图谱(表1-6，附图说明图1-6)。已发现多晶型物II是亚稳态的。意外的是，发现了式(I)化合物的另外两种多晶型物和两种溶剂化物。多晶型物I的式(I)化合物于223-231℃熔化分解，多晶型物III的式(I)化合物于187-190℃熔化。式(I)化合物的一甲醇溶剂化物含4.8％甲醇，而式(I)化合物的一乙醇溶剂化物含6.7％乙醇。本专利技术的多晶型物I的式(I)化合物室温下是热力学稳定的，并且甚至通过悬浮液处理后仍是储藏稳定的，因此特别适合用于药物制剂，例如悬浮液或软膏，但也可用于通过例如在水性制粒或湿法制粒中悬浮的活性成分制备的其他制剂。本专利技术提供多晶型物I的式(I)化合物。本专利技术稳定的多晶型物I的式(I)化合物的使用，确保了防止式(I)化合物向另一种多晶型物的不希望的转化及其性质的相关变化，例如溶解性或生物利用度。这提高了含有式(I)化合物的制剂的安全性和质量，并降低了对患者的危险。与多晶型物II、多晶型物III、乙醇溶剂化物及甲醇溶剂化物相比，多晶型物I的式(I)化合物具有清晰的、可分辨X-射线衍射图、NIR图谱、FIR光谱和拉曼光谱(图2-6)。多晶型物I的式(I)化合物于223-231℃熔化分解，因此可清楚地与多晶型物II(转化点194℃)和多晶型物III(熔点187-190℃)相区分。与那些无溶剂形式不同，式(I)化合物的乙醇化物及式(I)化合物的甲醇化物的热重量分析(TGA)质量损失分别为6.7％和4.8％(图1)。本专利技术多晶型物I的式(I)化合物以高纯度用于药物制剂中。由于稳定性的原因，药物制剂包含主要为多晶型物I的式(I)化合物，而无显著量的另外形式，例如式(I)化合物的另一种多晶型物或溶剂化物。相对于组合物中存在的式(I)化合物总量，药用组合物优选含有90％重量以上，更优选95％重量以上的多晶型物I的式(I)化合物。治疗方法本专利技术还提供多晶型物I的式(I)化合物在病症治疗中的用途。优选用它治疗其特征在于异常血管生成或渗透性过高病变的病症；骨髓疾病，例如白血病；或治疗癌症，例如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌或肠癌；或治疗癌细胞的生长。本专利技术还提供多晶型物I的式(I)化合物在制备治疗病症的药用组合物中的用途。优选用它治疗其特征在于异常血管生成或渗透性过高病变的病症；骨髓疾病，例如白血病；或治疗癌症，例如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌或肠癌；或治疗癌细胞的生长。本专利技术多晶型物I的式(I)化合物可用于治疗、调节和/或预防由一个或多个涉及raf、VEGFR、PDGFR、p38和/或flt-3激酶的细胞信号转导通道介导的任何疾病或病症。例如，术语“介导”表示发信号分子是通道的一部分，该通道在疾病和/或病症中异常或混乱。虽然不希望受任何理论或作用机理的束缚，已发现本专利技术的化合物具有调节raf、VEGFR、PDGFR、p38和/或flt-3激酶活性的能力。然而，本专利技术的方法不限于任何特定的机理，或这些化合物如何实现其治疗作用。术语“调节”指与其在没有化合物存在下的正常活动相比，通道(或其组件)的功能活动被改变了。该作用包括调节的质量或程度，所述调节包括增加、激动、增大、加强、促进、刺激、降低、阻滞、抑制、减少、变小、拮抗等。短语“激酶活性”指将三磷酸腺苷(ATP)的磷酸转移至蛋白底物中的氨基酸残基(例如丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸)的催化活性。化合物可调节激酶活性，例如，通过直接与ATP竞争该激酶的ATP-结合袋，通过在影响其活性的酶结构中产生构象变化(例如通过破坏生物活性三维结构)等来抑制它。激酶活性通常可使用常规测定方法确定。激酶测定通常包括激酶酶、底物、缓冲液和检测系统组分。由raf、VEGFR、PDGFR、p38和/或flt-3“介导”的疾病或病症指这些受体之一是信号转导通道的一部分，该通道涉及疾病表型的任何方面(例如，其中该受体本身的缺陷涉及“引起”疾病；其中该受体受其配体的刺激诱导细胞运动性、迁移和/或产生疾病表型的增殖；其中受体刺激或磷酸化导致再狭窄；当不适当地表达时，raf、VEGFR、PDGFR、p38和/或flt-3的任何功能活动导致疾病症状和/或表型)。术语“治疗”照惯例使用，例如为了抗疾病或病症，缓解、减少、减轻、改善疾病或障碍的病症目的，处理或护理患者。可治疗的疾病和病症包括上面和下面提及的任何那些疾病和病症，以及与Raf相关的疾病，包括例如细胞增殖病症、癌症、肿瘤等；与VEGFR-2相关的疾病，包括例如癌症、肿瘤生长、炎性疾病、类风湿性关节炎、视网膜病、银屑病、肾小球性肾炎、哮喘、慢性支气管炎、动脉粥样硬化、移植排斥、涉及血管生成的病症等；与VEGFR-3相关的疾病，包括例如癌症、角膜疾病、角膜发炎、角膜移植、淋巴增生、涉及淋巴管生成的病症等；与PDGFR-β相关的疾病，包括例如特征在于细胞增殖、细胞基质生成、细胞运动和/或细胞外基质生成的疾病或病症。具体实例包括例如肿瘤、恶性肿瘤、癌症、转移瘤、慢性骨髓性白血病、炎症、肾脏疾病、糖尿病性肾病、肾小球系膜增生性肾小球性肾炎、纤维变性病症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压相关的动脉硬化、静脉旁路移植性动脉硬化、硬皮病、间质性肺病、滑膜病症、关节炎、白血病、淋巴瘤等；与Flt-3相关的疾病，包括例如免疫相关病症、血细胞病症、涉及造血细胞发育(例如T-细胞、B-细胞、树突状细胞)的病症、癌症、贫血、HIV、获得性免疫缺陷综合征等。与p38相关的疾病，包括炎性病症、免疫调节性病症及其他与异常细胞因子产生尤其是TNF-α，或异常MMP活动相关的病症。这些病症包括但不限于类风湿性关节炎、COPD、骨质疏松、节段性回肠炎和银屑病。本专利技术的方法包括调节肿瘤细胞的增殖，包括抑制细胞增殖。后者表示肿瘤细胞的生长和/或分化被减少、降低、变少、减慢等。术语“增殖”包括涉及细胞生长和分化的任何过程，及包括细胞分化和细胞凋亡。如上所讨论，raf激酶在涉及细胞增殖、分化和凋亡的细本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物，所述化合物为多晶型物Ⅰ　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A格鲁南伯格，J兰茨，
申请(专利权)人：拜耳医药保健股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]