喹啉衍生物及其作为分枝杆菌抑制剂的应用制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰａ）或通式（Ⅰｂ）所示新的取代的喹啉衍生物，其可药用酸或碱加成盐，其立体化学异构形式，其互变异构形式及其Ｎ－氧化物形式。本发明专利技术化合物可用于治疗分枝杆菌疾病，特别是由病原性分枝杆菌例如结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、鸟分枝杆菌和海分枝杆菌引起的疾病。本发明专利技术化合物特别是定义如下的那些：其中Ｒ↑［１］彼此独立地为溴，ｐ＝１，Ｒ↑［２］是烷氧基，Ｒ↑［３］是任选取代的萘基或苯基，ｑ＝１，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］分别独立地为氢、甲基或乙基，Ｒ↑［６］是氢，ｒ等于０或１，且Ｒ↑［７］是氢。本发明专利技术还涉及包含可药用载体和治疗有效量的作为活性组分的本发明专利技术化合物的组合物，本发明专利技术化合物或组合物在制备用于治疗分枝杆菌疾病的药物中的应用，以及制备本发明专利技术化合物的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为03817713.7、专利技术名称为“喹啉衍生物及其作为分枝杆菌抑制剂的应用”的专利申请的分案申请。本专利技术涉及用于治疗以下疾病的新的取代的喹啉衍生物分枝杆菌疾病，特别是由病原性分枝杆菌例如结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、牛分枝杆菌(M.bovis)、鸟分枝杆菌(M.avium)和海分枝杆菌(M.marinum)引起的疾病。
技术介绍
结核分枝杆菌是肺结核(TB)-一种在世界范围内分布的严重且可能致命的感染的病原体。据世界卫生组织估计，每年有超过八百万的人感染TB，并且每年有两百万人死于肺结核。在最近10年，在全球范围内TB病例已经增长了20％，给大多数贫穷国家带来了极大的负担。如果这些趋势继续下去，TB发病率在以后的20年将增加41％。自引入有效的化学治疗50年来，TB一直位于AIDS之后是世界成人死亡的主要感染原因。导致TB流行性变复杂的原因是不断增加的多药耐药性菌株趋势，以及致死性的与HI V的共生。HIV阳性并且感染TB的人发展成活性TB的可能性比HIV阴性的人高30倍，并且在世界范围内，TB是每3名HIV/AIDS患者就有一名死亡的原因。 现有治疗肺结核的方法均涉及联合使用多种治疗剂。例如，由U.S.Public Health Service推荐的治疗方案是联合使用异烟肼、利福平和吡嗪酰胺进行2个月的治疗，然后仅用异烟肼和利福平再进行4个月的治疗。在感染HIV的患者中，这些药物再继续7个月。对于感染结核分枝杆菌的多药耐药性菌株的患者，向联合治疗中加入治疗剂例如乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、环丙沙星和氧氟沙星。不存在任何能在临床上有效治疗肺结核的治疗剂，也不存在任何能提供小于6个月持续时间的治疗可能性的治疗剂组合。 在医疗上非常需要这样的新药物，它们通过使得能够采用提高患者和供给者配合性的治疗方案来改善目前的治疗。更短的治疗方案和需要较少监督的方案是实现该目标的最佳方式。当一起施用4种药物时，治疗所带来的大部分益处是在前2个月达到，这是加强或杀菌期；细菌负担被大大减轻了，并且患者变成非感染的。需要4-6个月的继续或灭菌期来消除持续存在的杆菌和将复发的危险减至最小。使治疗缩短至2个月或更短时间的有效灭菌药物将是极其有益的。也需要通过需求较弱监督来提高配合性的药物。显然，既缩短总治疗长度，又降低给药频率的化合物将提供最大益处。 导致TB流行性变复杂的原因是不断增加的多药耐药性菌株发生率或MDR-TB。在世界范围内，最高达4％所有病例被视为MDR-TB，即耐受最有效的药物-标准4种药物、异烟肼和利福平的那些。当未治疗以及通过标准治疗不能充分治疗时，MDR-TB是致命的，因此治疗需要2年的“二线药物”。这些药物通常是有毒性、昂贵和边缘有效的。在缺乏有效治疗的情况下，有传染性的MDR-TB患者继续传播该疾病，带来新的MDR-TB菌株感染。在医疗上非常需要具有新的作用机制，有可能表现出抗MDR菌株活性的新药物。 本专利技术的目的是提供新的化合物，特别是取代的喹啉衍生物，所述化合物具有抑制分枝杆菌生长的性质，并因此可用于治疗分枝杆菌疾病，特别是由病原性分枝杆菌例如结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、鸟分枝杆菌和海分枝杆菌引起的疾病。 US 5,965,572(美国)中已经公开了用于治疗抗生素耐药性感染的取代的喹啉化合物，WO 00/34265中公开了可抑制细菌微生物生长的取代的喹啉化合物。这些出版物都没有公开本专利技术取代的喹啉衍生物。 专利技术概述 本专利技术涉及式(Ia)或式(Ib)所示新的取代的喹啉衍生物 其可药用酸或碱加成盐，其立体化学异构形式，其互变异构形式及其N-氧化物形式，其中 R1是氢、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基； p是等于0、1、2、3或4的整数； R2是氢、羟基、巯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、一或二(烷基)氨基或下式所示基团 其中Y是CH2、O、S、NH或N-烷基； R3是烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基； q是等于0、1、2、3或4的整数； R4和R5分别独立地为氢、烷基或苄基；或者 R4和R5与它们所连接的N可一起形成选自下列的基团吡咯烷基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，所述基团可任选被烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基取代； R6是氢、卤素、卤代烷基、羟基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或者 两个R6基团可一起形成式＝C-C＝C＝C-所示二价基团； r是等于0、1、2、3、4或5的整数；且 R7是氢、烷基、Ar或Het； R8是氢或烷基； R9是氧代基；或者 R8与R9一起形成基团＝N-CH＝CH-， 烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或者是具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或者是连接在具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基上的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中每个碳原子可任选被卤素、羟基、烷氧基或氧代基取代； Ar是选自下列的碳环苯基、萘基、苊基、四氢萘基，所述基团分别任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基和一或二烷基氨基羰基； Het是选自下列的单环杂环N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；或选自下列的二环杂环喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并二氧杂环己烯基或苯并二氧杂环戊烯基；每一所述单环和二环杂环可任选在碳原子上被1、2或3个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基取代； 卤素是选自氟、氯、溴和碘的取代基，且 卤代烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，其中有一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代。 式(Ia)和(Ib)化合物是相互关联的，因为例如其中R9为氧代基的式(Ib)化合物是其中R2为羟基的式(Ia)化合物的互变异构等同体(酮基-烯醇互变异构化)。 专利技术详述 在本申请中，烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或者是具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或者是连接在具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基上的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中每个碳原子可任选被卤素、羟基、烷氧基或氧代基取代。烷基优选为甲基、乙基或环己基甲基。 在本申请中，Ar是选自下列的碳环苯基、萘基、苊基、四氢萘基，所述基团分别任选被1、2本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰａ）或通式（Ⅰｂ）化合物　　　　＊＊＊　　　　其可药用酸或碱加成盐，其立体化学异构形式，其互变异构形式及其Ｎ－氧化物形式，其中：　　　　Ｒ↑［１］是氢、卤素、氰基、Ａｒ、Ｈｅｔ、烷基或烷氧基；　　　　ｐ是等于０、１、２、３或４的整数；　　　　Ｒ↑［２］是氢、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、一或二（烷基）氨基或下式所示基团　　　　＊＊＊其中Ｙ是０；　　　　Ｒ↑［３］是烷基、Ａｒ、Ａｒ－烷基、Ｈｅｔ或Ｈｅｔ－烷基；　　　　ｑ是等于０、１、２、３或４的整数；　　　　Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］分别独立地为氢、烷基或苄基；或者　　　　Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与它们所连接的Ｎ可一起形成选自下列的基团：吡咯烷基、２Ｈ－吡咯基、２－吡咯啉基、３－吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、２－咪唑啉基、２－吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，所述基团可任选被烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基取代；　　　　Ｒ↑［６］是氢、卤素、Ａｒ、烷基或烷氧基；或者　　　　两个Ｒ↑［６］基团可一起形成式＝Ｃ－Ｃ＝Ｃ＝Ｃ－所示二价基团；　　　　ｒ是等于０、１、２、３、４或５的整数；且　　　　Ｒ↑［７］是氢；　　　　Ｒ↑［８］是氢或烷基；　　　　Ｒ↑［９］是氧代基；　　　　烷基是具有１－６个碳原子的直链或支链饱和烃基；或者是具有３－６个碳原子的环状饱和烃基；或者是连接在具有１－６个碳原子的直链或支链饱和烃基上的具有３－６个碳原子的环状饱和烃基；其中每个碳原子可任选被卤素、羟基、烷氧基或氧代基取代；　　　　Ａｒ是选自下列的碳环：苯基、萘基、苊基、四氢萘基，所述基团分别任选被１、２或３个取代基取代，每一取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基和一或二烷基氨基羰基；　　　　Ｈｅｔ是选自下列的单环杂环：Ｎ－苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；或选自下列的二环杂环：喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、２，３－二氢苯并［１，４］二氧杂环己烯基或苯并［１，３］二氧杂...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰罗姆埃米尔乔治斯吉耶蒙特，JFE范格斯特尔，MG韦内，HJJ普瓦内特，LFB德克拉纳，DFJ韦尼耶，FC奥德斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]