用作肿瘤坏死因子-α抑制剂的稠合三环化合物制造技术

本文公开了式(1)的化合物，其中V是CH2；W是S(O)m；m是 0、1或2的整数；U是O、C(O)、CR13R14或NR15；其中R13是H、烷基； R14是H、OH、OR13或OCOR13；R15是H、烷基、环烷基、烯基、C(O)R13、 C(O)OR13或烷基氨基羰基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如本文定 义。这些化合物是肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的抑制剂并且用作治疗和 预防TNF-α活性增强引起的病症，尤其是炎症的药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及为肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂的新型稠合三环化合物，并涉及其制备方法、包含其的药物组合物及其在治疗和预防由TNF-α活性增强引起的病症例如炎症的药物中的用途。
技术介绍
肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是多效性细胞因子，其主要由巨噬细胞产生，但是其也由其它类型的细胞产生。TNF-α表现出有益性和病理活性。除了自我调节以外，它同时具有生长刺激作用和生长抑制性能。TNF-α的有益功能包括通过调节身体的昼夜节律维持体内平衡，启动对细菌、病毒、真菌和寄生虫感染的免疫反应，通过刺激成纤维细胞生长置换或重建损伤的组织以及，如名称所表明的，杀死某些肿瘤。TNF-α被表明为炎症性肠疾病、炎症、类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、顽固性类风湿性关节炎、慢性非类风湿性关节炎、骨质疏松症/骨重吸收、Crohn′s病、感染性休克、内毒素休克、动脉粥样硬化、缺血-再灌注损伤、冠心病、血管炎、淀粉样变、多发性硬化、败血症、慢性再发性葡萄膜炎、丙型肝炎病毒感染、疟疾、溃疡性结肠炎、恶病质、银屑病、浆细胞瘤、子宫内膜异位、Behcet′s病、Wegenrer′s肉芽肿病、AIDS、HIV感染、自身免疫性疾病、免疫缺陷、普通易变免疫缺陷病(CVID)、慢性移植物抗宿主病、外伤和移植排斥反应、成人呼吸窘迫综合症、肺纤维化、再发性卵巢癌、淋巴增生性疾病、顽固性多发性骨髓瘤、骨髓增殖性疾病、糖尿病、幼年型糖尿病、脑膜炎、强直性脊柱炎、皮肤延迟型过敏病、阿尔茨海默(Alzheimer’s)病、系统性红斑狼疮和过敏性哮喘中的介质。已经进行许多研究以研究TNF-α和抗-TNF-α疗法的效果。在癌症领域的研究已经表明使用TNF-α疗法时，平衡潜在候选药物的细胞毒性和全身毒性是重要的。炎症是组织对可由寄生虫入侵、缺血、抗原-抗体反应引起的损伤或其它形式的物理或化学损伤的反应。其特征在于增加组织的血流，引起发热、发红、肿胀、和疼痛。每种刺激引发常见主题的特征反应。炎症发生在3个不同的阶段1.急性短暂阶段，其特征在于局部血管扩张和毛细血管透过性增加；2.亚急性阶段，其特征在于白细胞和吞噬细胞浸润；和3.慢性增生阶段，其特征在于组织变性和纤维化。炎性细胞向损伤部位的募集包括几种类型介质的协同相互作用。几种细胞因子，尤其是IL-1(白细胞介素-1)和TNF-α(肿瘤坏死因子-α)在炎症过程中起到重要的作用。IL-1和TNF-α都来源于单核细胞和巨噬细胞并且反过来引起多种有助于炎症过程的基因表达。TNF-α合成/释放的增加是炎症过程中的普遍现象。炎症是多种疾病状态例如类风湿性关节炎、Crohn′s病、感染性休克综合症、动脉粥样硬化、以及其它临床病症的固有部分。类风湿性关节炎(RA)-自身免疫性疾病，是未知病因学的慢性、全身性、关节炎症疾病。在RA中，关节的薄滑膜衬被炎性的、高度血管化的、侵入性纤维胶原酶组织(血管翳)，其对软骨和骨都是破坏性的。可被感染的区域包括手、手腕、颈、颌、肘、足和踝的关节。RA中的软骨破坏与被感染关节中异常的细胞因子和生长因子的表达有关。最常见的类风湿性关节炎疗法包括使用非甾体类抗炎药(NSAIDs)减轻症状。然而，尽管广泛使用NSAIDs，但是许多个体不能耐受治疗病症所需的长期的剂量。此外，NSAIDs仅仅治疗病症的症状而不是病因。当患者响应NSAIDs失败，可使用其它药物例如甲氨喋呤(methotrexate)、金盐、D-青霉胺和泼尼松。这些药物也具有显著的毒性并且其作用机制仍是未知的。TNF-α被认为是促炎细胞因子级联的顶点。通过抗-TNF-α处理降低升高的循环TNF-α水平和其它促炎性介质的表达，表明该处理可提供可能的有益作用。可在合成、释放和受体水平干扰TNF-α活性。抗-TNF-α单克隆抗体、可溶性受体或受体融合蛋白将靶向TNF-α受体/结合。TNF-α的合成还可被药物/药剂例如环孢霉素A、糖皮质激素或白细胞介素-10所抑制。几种小分子能抑制炎性细胞因子的产生，并且已证实在类风湿性关节炎动物模型中具有活性。小分子的潜在优点是它们能方便用于慢性问题、能便于组织渗透、能与其它抗炎治疗联合使用。这样的分子处于临床前的和临床开发的各种阶段(Nature Reviews，2003，2，736-746)。US 2003/0171585记载了用作抗炎剂的三环化合物(三苯基丙酰胺)。JP 08-119920记载了用作甾体5α-还原酶抑制剂的三环化合物(N-酰苯胺衍生物)，用于治疗前列腺癌、脱发和梅毒。JP 11-130772记载了用作白细胞活化抑制剂的含氮三环化合物，用于治疗炎性疾病和变态反应病。JP 90-40662记载了为P物质和缓激肽拮抗剂的三环化合物，并且用于治疗许多疾病包括炎症。J.Med.Chem.，1970，Vol 3，no.4，713-722记载了5，11-二氢二苯并氧氮杂(oxazepine)衍生物，其显示抗焦虑和CNS抑制活性。单克隆抗体药物例如英夫单抗、依那西普(Etanercept)和阿达木单抗(Adalimumab)用作抗炎剂，但是具有例如施用途径(仅仅胃肠外)、高成本、诱导变态反应、激活潜伏性结核病、增加癌症风险和充血性心脏病的缺点。需要改进的和替代的药物来预防和治疗TNF-α活性增高引起的炎性疾病。
技术实现思路
本专利技术涉及通式1或1’(如下提供的)的新型稠合三环化合物，及其前药、互变异构形式、立体异构体、药物可接受的盐或溶剂化物或多晶型物，其抑制TNF-α活性。通式1或1’的化合物用于治疗和预防由TNF-α活性增高引起的疾病，例如类风湿性关节炎、Crohn′s病、感染性休克综合症和动脉粥样硬化。本专利技术还涉及目标稠合三环化合物，其抑制白细胞介素(IL-1、IL-6、IL-8)的活性。所述化合物用于治疗和预防白细胞介素(IL-1、IL-6、IL-8)活性增高引起的疾病例如类风湿性关节炎、骨关节炎和其它自身免疫性病症。本专利技术进一步涉及药物组合物，其包含目标稠合三环化合物，其作为本文所述的TNF-α活性增高引起的医学病症、尤其是炎性疾病的活性成分。本专利技术还进一步涉及生产通式1或1’的目标稠合三环化合物的方法。本专利技术的详细说明本专利技术提供处于所有立体异构和互变异构形式的下述通式1代表的新型三环化合物及其所有比例的混合物，和其药物可接受的盐、药物可接受的溶剂化物、药物可接受的多晶型物和前药 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、烯基、烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、磺酰胺、-S(O)2-NH-烷基、-S(O)2-NH-环烷基、-S(O)2-NH-杂环基、-S(O)2-NH-杂芳基、-S(O)2-NH-芳基、-NH-S(O)2-烷基、-NH-S(O)2-环烷基、-NH-S(O)2-芳基、-NH-S(O)2-杂环基、-NH-S(O)2-杂芳基、-(CH2)nC(O)R9、-C(O)NR11R12、-NR11R12、肼和N＝R’；n是0、1或2的整数；R9是氢、卤素、烷基、环烷基、芳烷基、三氟甲基、OR10、芳基或杂环基；R10是氢、烷基、环烷基、三氟甲基、芳本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：班西·拉尔，索梅什·夏尔马，乌莎·高希，斯瓦蒂·巴尔滕贝，图尔西达斯·莫尔，普拉温·加加雷，苏尼尔·贾达夫，沙希坎特·帕蒂尔，阿沙·库尔卡尼阿尔梅达，沙普那·帕里克，拉达·帕尼克，阿纳哈·当雷，拉温德拉·古普特，
申请(专利权)人：尼古拉斯皮拉马尔印度有限公司，
类型：发明
国别省市：