雌激素受体调节剂制造技术

本发明专利技术涉及化合物及其衍生物，其合成，及其作为雌激素受体调节剂的用途。本发明专利技术化合物是雌激素受体的配体，照此其可以用于治疗或预防与雌激素机能有关的各种病症，包括：骨丢失、骨折、骨质疏松、转移性骨病、佩吉特氏病、牙周病、软骨退化、子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤病、热潮红、ＬＤＬ胆固醇水平增加、心血管病、认知机能缺损、与年龄有关的轻度认知缺损、大脑退化疾病、再狭窄、男子乳腺发育症、血管平滑肌细胞增殖、肥胖、失禁、炎症、炎性肠病、性功能障碍、高血压、视网膜变性和癌症，尤其是乳腺癌、子宫癌和前列腺癌。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
天然存在和合成的雌激素具有广泛的治疗应用，其包括缓解绝经期症状、治疗痤疮、治疗痛经和功能障碍性子宫出血、治疗骨质疏松、治疗多毛症、治疗前列腺癌、治疗热潮红和预防心血管病。由于雌激素是非常有治疗价值的，因此人们非常关注于发现在雌激素敏感组织中模拟雌激素样行为的化合物。已经发现雌激素受体有两种形式ERα和ERβ。配体与这两种形式的结合有所不同，并且每个形式结合配体的组织特异性有所不同。因此，有可能获得对ERα和ERβ具有选择性并由此赋予一定程度的针对特定配体的组织特异性的化合物。本领域需要的是能与雌激素替代疗法产生相同的阳性反应但没有不良副作用的化合物。还需要对机体的不同组织发挥选择性作用的雌激素样化合物。本专利技术的化合物是雌激素受体的配体，照此其可以用于治疗或预防与雌激素机能有关的各种病症，包括骨丢失、骨折、骨质疏松、转移性骨病、佩吉特氏病、牙周病、软骨退化、子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤病、热潮红、LDL胆固醇水平增加、心血管病、认知机能缺损、与年龄有关的轻度认知缺损、大脑退化疾病、再狭窄、男子乳腺发育症、血管平滑肌细胞增殖、肥胖、失禁、焦虑、由雌激素缺乏产生的抑郁、炎症、炎性肠病、性功能障碍、高血压、视网膜变性和癌症，尤其是乳腺癌、子宫癌和前列腺癌。
技术实现思路
本专利技术涉及可用于治疗或预防与雌激素机能有关的各种病症的化合物和药物组合物。本专利技术的一个实施方案示例为用下式化合物及其可药用盐和立体异构体治疗或预防与雌激素有关的病症 具体实施方式本专利技术涉及可用于治疗或预防与雌激素机能有关的各种病症的化合物和药物组合物。本专利技术的一个实施方案示例为下式化合物或可药用盐或立体异构体 其中X是O、N-ORa、N-NRaRb或C1-6亚烷基，其中所述亚烷基任选被下列基团取代羟基、氨基、O(C1-4烷基)、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2；R1是氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基任选被1、2或3个选自下列的基团取代氟、氯、溴、碘、氰基和ORa；R2是氢、(C＝O)Ra、(C＝O)ORa或SO2Ra；R3是氢、氟、氯、溴或羟基R4是氢、氟、氯、溴或羟基；或者，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成羰基；R5是氢、氟、氯或C1-5烷基，其中所述烷基任选被选自下列的基团取代氯、溴、碘、ORa和1-5个氟；Ra选自氢、C1-4烷基或苯基，其中所述烷基和苯基任选被选自下列的基团取代羟基、氨基、O(C1-4烷基)、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、氯、溴、或1-5个氟；当存在两个或多个Ra基团时，它们是独立地选择的。在该实施方案的一个类别中，X是O或N-ORa.在该实施方案的亚类中，X是O或N-OH。在该实施方案的进一步亚类中，X是O。在该实施方案的一个类别中，R1是氢、氟、氯、溴、或C1-4烷基，其中所述烷基任选地由1，2或3个选自氟、氯或溴的基团取代。在该实施方案的一个类别中，R2是氢。在该实施方案的一个类别中，R3是氢。在该实施方案的一个类别中，R4是氢。在该实施方案的一个类别中，R5是氢。本专利技术的非限制性实例包括但不限于6-(三氟甲基)-3，9，10，11-四氢-8，10a-亚甲基桥(methano)环庚茚并三唑-7(8H)-酮；6-氯-3，9，10，11-四氢-8，10a-亚甲基桥环庚茚并三唑-7(8H)-酮；6-溴-3，9，10，11-四氢-8，10a-亚甲基桥环庚茚并三唑-7(8H)-酮；6-苯基-3，9，10，11-四氢-8，10a-亚甲基桥环庚茚并三唑-7(8H)-酮；6-氯-3，9，10，11-四氢-8，10a-亚甲基桥环庚茚并三唑-7(8H)-酮肟；6-(三氟甲基)-3，9，10，11-四氢-8，10a-亚甲基桥环庚茚并三唑-7(8H)-酮肟；6-苯基-3，9，10，11-四氢-8，10a-亚甲基桥环庚茚并三唑-7(8H)-酮肟；(8R，10aS)-6-(三氟甲基)-3，9，10，11-四氢-8，10a-亚甲基桥环庚茚并三唑-7(8H)-酮；(8R，10aS)-6-氯-3，9，10，11-四氢-8，10a-亚甲基桥环庚茚并三唑-7(8H)-酮；(8R，10aS)-6-溴-3，9，10，11-四氢-8，10a-亚甲基桥环庚茚并三唑-7(8H)-酮；(8R，10aS)-6-苯基-3，9，10，11-四氢-8，10a-亚甲基桥环庚茚并三唑-7(8H)-酮； (8R，10aS)-6-氯-3，9，10，11-四氢-8，10a-亚甲基桥环庚茚并三唑-7(8H)-酮肟；(8R，10aS)-6-(三氟甲基)-3，9，10，11-四氢-8，10a-亚甲基桥环庚茚并三唑-7(8H)-酮肟；(8R，10aS)-6-苯基-3，9，10，11-四氢-8，10a-亚甲基桥环庚茚并三唑-7(8H)-酮肟；及其可药用盐和立体异构体。本专利技术的范围内还包括含有上述化合物和可药用载体的药物组合物。本专利技术还意在包括含有可药用载体以及本申请具体公开的任意化合物的药物组合物。本专利技术还涉及制备本专利技术药物组合物的方法。本专利技术还涉及可用于制备本专利技术化合物和药物组合物的方法和中间体。从本文所含的教导中能明显地看出本专利技术的这些和其它方面。应用本专利技术的化合物是选择性的雌激素受体调节剂并因此能用于在哺乳动物、优选人类中治疗或预防与雌激素受体机能有关的各种疾病和病症。本专利技术化合物具有超过本领域已知的相似化合物的优点，因为它们呈现出更理想的代谢谱。药物代谢可以在人肝脏微粒体试验中体外观测，参见例如Regina W.Wang，“Validation of(-)-N-3-benzyl-phenobarbital as a selective inhibitor of CYP2C19 in human livermicrosomes，”DMD 32584-586，2004。而且，本专利技术的化合物具有超过本领域已知的相似化合物的优点，因为它们显示出更强的体内ERβ拮抗效果，其由色氨酸羟化酶基因诱导水平测得(参见Merck&Co.，Inc.的国际公开WO2004027031)。与雌激素受体机能有关的各种疾病和病况包括但不限于骨丢失、骨折、骨质疏松、转移性骨病、佩吉特氏病、牙周病、软骨退化、子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤病、热潮红、LDL胆固醇水平增加、心血管病、认知机能缺损、与年龄有关的轻度认知缺损、大脑退化疾病、再狭窄、男子乳腺发育症、血管平滑肌细胞增殖、肥胖、失禁、焦虑、由雌激素缺乏产生的抑郁、围绝经期抑郁、产后抑郁、经前期综合征、燥狂忧郁、焦虑、痴呆、强迫症行为(obsessive compulsive behavior)、注意力缺陷障碍、睡眠障碍、易怒、冲动行为、愤怒管理(angermanagement)、多发性硬化和帕金森氏病、炎症、炎性肠病、过敏性肠综合征、性功能障碍、高血压、视网膜变性和癌症，特别是乳腺癌、子宫癌和前列腺癌。在应用本专利技术化合物治疗所述病况时，所需的治疗量将根据具体的疾病而变化，并能由本领域技术人员很容易地确定。尽管本专利技术的范围都考虑了治疗和预防，但是对这些病况的治疗是优选的用途。本专利技术还涉及在有本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物或其可药用盐或立体异构体：＊＊＊其中Ｘ是Ｏ、Ｎ－ＯＲ↑［ａ］、Ｎ－ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］或Ｃ↓［１－６］亚烷基，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：羟基、氨基、Ｏ（Ｃ↓［１－４］烷基）、ＮＨ（Ｃ↓［１－４］烷基）或Ｎ（Ｃ↓［１－４］烷基）２；Ｒ↑［１］是氢、氟、氯、溴、碘、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］链烯基、Ｃ↓［２－４］炔基、Ｃ↓［３－６］环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基任选被１、２或３个选自下列的基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基和ＯＲ↑［ａ］；Ｒ↑［２］是氢、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ↑［ａ］、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ↑［ａ］或ＳＯ↓［２］Ｒ↑［ａ］；Ｒ↑［３］是氢、氟、氯、溴或羟基；Ｒ↑［４］是氢、氟、氯、溴或羟基；或者，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与它们所连接的碳原子一起形成羰基；Ｒ↑［５］是氢、氟、氯或Ｃ↓［１－５］烷基，其中所述烷基任选被选自下列的基团取代：氯、溴、碘、ＯＲ↑［ａ］或１－５个氟；Ｒ↑［ａ］选自氢、Ｃ↓［１－４］烷基或苯基，其中所述烷基和苯基任选被选自下列的基团取代：羟基、氨基、Ｏ（Ｃ↓［１－４］烷基）、ＮＨ（Ｃ↓［１－４］烷基）、Ｎ（Ｃ↓［１－４］烷基）２、氯、溴、或１－５个氟；当存在两个或多个Ｒ↑［ａ］基团时，它们是独立地选择的。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：ML格林李，孟东方，DM斯佩贝克，KJ维尔东格，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]