螺环哌嗪季铵盐类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了通式Ⅰ所表示的化合物及其制备方法和其在镇痛药物中的应用，通式Ⅰ其中，Ｒ↓［１］为取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基；Ａ为饱和或不饱和的直链或支链亚烃基；Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］为独立的氢或甲基；ｎ和ｍ为不同时为０的０～２的整数；Ｂ和Ｄ为独立的－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）－、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＣＨ↓［３］）－；Ｙ为Ｏ、Ｓ、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ↓［２］－、ＮＲ↓［４］（Ｒ↓［４］为Ｈ、１－６个碳的饱和或不饱和的烷基，取代或不取代的芳环、芳杂环取代的甲基或乙基）、或者取代的或未取代的－Ａｒ－；Ｘ↑［－］为可被接受的无机或有机负离子。该类化合物具有良好的镇痛效果，并且没有成瘾性等副作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有镇痛作用的化合物，尤其涉及具有镇痛作用的螺环哌嗪季铵盐类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
疼痛是避免组织损伤的保护性反应，被定义为不愉快的感觉和与实际的或者潜在的伤害有关的感情经历。疼痛是许多疾病的一种常见症状，人体对疼痛刺激的反应不仅表现为疼痛的感觉，而且常常引起失眠或其它生理功能的紊乱，如恐惧、紧张、焦虑不安、肢体回缩，剧烈的疼痛甚至可导致休克。疼痛分为三种类型生理性疼痛，炎性疼痛和神经痛。不同类型的疼痛可以共存，例如癌症病人可以经历肿瘤痛，组织损伤所带来的炎症痛以及化疗产生的神经痛。目前临床使用的镇痛药主要有两类，即非甾体抗炎药(NSAIDs)和阿片类药物。非甾体抗炎药(NSAIDs)是目前广泛用于治疗急、慢性疼痛的药物，也可作为阿片类药物的辅助治疗试剂。常用的非甾体抗炎药包括阿斯匹林、布洛芬、吲哚美辛、Diclofenac、Ketorolac和Acetaminophen，但NSAIDs对胃肠道有刺激、致溃疡等副作用。临床上，当非甾体抗炎药不能完全控制疼痛时，经常与阿片类药物合用以缓解疼痛。常用的阿片类镇痛药，如吗啡、可待因，可用于治疗中等至严重疼痛。尽管阿片类药物具有强效镇痛作用，但其成瘾性、耐受性及呼吸抑制等副作用严重限制了它们在临床上的广泛应用。近年来，我们发现了一系列具有强镇痛作用的新型化合物，且无传统非甾体抗炎药、阿片类药物的副作用。例如申请号为01142111.8的中国专利申请公开了以下通式1～VI的哌嗪季铵盐类化合物。 本专利技术是在上述专利的基础上，又发现的一类具有镇痛作用，且无成瘾性的哌嗪季铵盐类化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类新的季铵盐化合物，其具有良好的镇痛效果，且没有成瘾性等副作用。本专利技术的另一目的在于提供上述化合物的制备方法以及应用。本专利技术提供了如下通式I所表示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学可接受的盐 通式I其中，R1为取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基；A为饱和或不饱和的亚烃基，该亚烃基可以是直链或支链的；R2、R3为独立的氢或甲基；n和m为0～2的整数，且n与m不同时为0；B和D为独立的-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(CH3)-；Y为O、S、-S(O)-、-SO2-、NR4(R4为H、1-6个碳的饱和或不饱和的烷基、取代或不取代的芳环、芳杂环取代的甲基或乙基)、或者取代的或未取代的-Ar- X-为可被接受的无机或有机负离子。以下对本专利技术进行详细描述。具体而言，R1为取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基；其中取代的苯基可以为烷基(优选为C1～C6烷基，例如甲基、乙基、丙基和丁基等)、卤素、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、氨基、羟基、腈基、烷氧基、羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等)或硝基取代的苯基等，其可以为单取代或多取代，优选的取代苯基为对甲基苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、间硝基苯基、对氯苯基、邻甲基苯基、邻氟苯基、间氟苯基、间羟基苯基、间氰基苯基、间乙氧基羰基苯基、间甲氧基羰基苯基、间氨基苯基和邻硝基苯基；杂芳基可以为吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基或哒嗪基，优选的杂芳基为哒嗪基和吡啶基，取代的杂芳基可以为烷基或卤素取代的杂芳基，所述烷基优选为C1～C6烷基，例如甲基、乙基、丙基和丁基等，优选的取代杂芳基为甲基吡啶基、二甲基吡啶基、氯代吡啶基(例如4-氯-3-吡啶基)、甲基哒嗪基和氯代哒嗪基(例如4-氯-2，3-哒嗪基)；A为饱和或不饱和的直链或支链的亚烃基，对于饱和直链亚烷基-(CH2)n-中，优选n为1～3，更优选为2；对于饱和支链亚烷基中优选直链C原子数为1～3的亚烷基，例如-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH3-和-CH2CH(CH2CH3)CH2-等；对于不饱和的亚烃基，优选直链C原子数为3的直链或支链亚烯基，例如-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH(CH3)-；B和D为独立的-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(CH3)-，优选B和D共同表示为-(CH2)2-、-(CH2)3-；Y为O、S、-S(O)-、-SO2-、NR4(R4为H、1-6个碳的饱和或不饱和的烷基、取代或不取代的芳环、芳杂环取代的甲基或乙基)、或者取代的或未取代的-Ar-；例如-NO2、-Me、-OMe、-CN、-CO2H、-CO2Et等取代的邻亚苯基；Y优选为O、S、NCH3或NEt；X-优选为卤素，例如氯或溴。本专利技术化合物的特别实例包括氯化3-(β-苯乙基)-3，6-二氮杂螺十一烷；氯化3-甲基-9-(β-苯乙基)-3，6，9-三氮杂螺十一烷；氯化3-(β-苯乙基)-3，6-二氮杂螺苯并十一烷；氯化3-甲基-9-苄基-3，6，9-三氮杂螺十一烷；氯化3，4-二甲基-9-β-(对硝基苯基)乙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺十一烷； 氯化3-甲基-9-(β-苯乙基)-6，9-二氮杂螺十一烷；氯化3，4-二甲基-9-β-(对甲氧苯基)乙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺十一烷；氯化3，4-二甲基-9-β-(间氟苯基)乙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺十一烷；氯化3，4-二甲基-9-β-(间硝基苯基)乙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺十一烷；氯化3，4-二甲基-9-β-苯乙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺十一烷；氯化8-(4-氯-2，3-哒嗪)-5，8-二氮杂-螺癸烷；氯化8-(β-苯乙基)-5，8-二氮杂-螺癸烷；氯化3-(β-苯乙基)-3，6-二氮杂螺十二烷；氯化9-β-苯乙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺十一烷；溴化8-对硝基苯基-5，8-二氮杂-螺癸烷；溴化8-间硝基苯基-5，8-二氮杂-螺癸烷；溴化3-对硝基苯基-3，6-二氮杂螺十二烷；溴化8-苯基-5，8-二氮杂-螺癸烷；溴化8-对甲氧基苯基-5，8-二氮杂-螺癸烷；溴化8-间羟基苯基-5，8-二氮杂-螺癸烷；溴化8-间氟苯基-5，8-二氮杂-螺癸烷；溴化8-间腈基苯基-5，8-二氮杂-螺癸烷；溴化8-间乙氧基羰基苯基-5，8-二氮杂-螺癸烷；溴化8-(4-氯-3-吡啶基)-5，8-二氮杂-螺癸烷；溴化8-(3-吡啶基)-5，8-二氮杂-螺癸烷；溴化8-间氨基苯基-5，8-二氮杂-螺癸烷；溴化8-间甲氧基羰基苯基-5，8-二氮杂-螺癸烷；氯化3，4-二甲基-9-烯丙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺十一烷；氯化3，4-二甲基-9-γ-苯丙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺十一烷；氯化3，4-二甲基-9-肉桂基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺十一烷；和氯化3，4-二甲基-9-(2-吡啶基)-3-氧杂-6，9-二氮杂螺十一烷。本专利技术还提供了通式I化合物的制备方法，主要包括方法1和方法2，其中，方法1包括以下步骤在催化剂存在下，R1-A-X与 在溶剂中反应，反应温度为40～140℃，优选80℃，溶剂可以为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、苯、DMSO、DMF、三氯甲烷或二氯甲烷等，优选乙醇，催化剂可以为各种无机强碱、无机弱碱或有机弱碱等，优选碳酸钠；将所得产物 进行氯化处理，氯化处理本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ所表示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学可接受的盐：＊＊＊通式Ⅰ其中，Ｒ↓［１］为取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基；Ａ为饱和或不饱和的亚烃基，该亚烃基可以是直链或支链的；Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］为独立的氢或甲基；ｎ和ｍ为０～２的整数，且ｎ与ｍ不同时为０；Ｂ和Ｄ为独立的－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）－、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＣＨ↓［３］）－；Ｙ为Ｏ、Ｓ、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ↓［２］－、ＮＲ↓［４］（Ｒ↓［４］为Ｈ、１－６个碳的饱和或不饱和的烷基、取代或不取代的芳环、芳杂环取代的甲基或乙基）、或者取代的或未取代的－Ａｒ－；Ｘ↑［－］为可被接受的无机或有机负离子。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李润涛，孙崎，岳彩琴，叶加，王欣，葛泽梅，李长龄，程铁明，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]