二价连接体及其轭合物制造技术

描述了包括在或用于制备维生素、药物、诊断试剂和／或显像剂的二价连接体，该连接体衍生自式（Ⅴ）、（Ⅵ）和（Ⅶ）化合物，其中Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］为离去基团，其它变量的定义同权利要求书。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求2004年7月23日提交的美国临时专利申请顺序号60/590,580的35 U.S.C.§119(e)下的优先权，其内容通过引用整体结合到本文中。专利
本专利技术涉及二价连接体及其合成和用途。本专利技术尤其涉及在制备维生素、药物、诊断试剂和/或显像剂轭合物中二价连接体的合成和用途。 背景 药物、维生素、诊断和显像剂轭合物已用于治疗、诊断和评价人和动物的各种疾病。在很多情况下，这些药物、维生素、诊断和显像剂轭合物包含插入连接体，这些连接体将例如靶向配体与药物、诊断试剂或显像剂分离。这些连接体包括各种二价片段，这些片段可用于分离或当连接在一起包含在轭合物中时，例如将药物、诊断试剂或显像剂与轭合物的其它部分例如维生素或其它靶向配体分开。当给予人或动物时，这些连接体也可对存在的代谢、生理或生物条件保持稳定，或者这些连接体可在此类条件下经历各种解离和/或断裂途径。对通常可用于药物、维生素、诊断和显像剂轭合物的二价连接体有不断的需求。 专利技术概述 例示性地，本专利技术包括二价连接体，这些连接体或者指可用于偶联、连接、结合、连结或缔合两个或多个化学实体的二价连接体。该偶联、连接、连结或缔合可用于形成此类化学实体的轭合物。那些化学实体包括靶向配体和受体-结合配体，例如维生素。那些化学实体还包括治疗各种疾病或疾病状态的药物，和用于诊断、检测或监测各种疾病或疾病状态的显像剂和诊断试剂。 在一个实施方案中，一个化学实体包含维生素受体-结合部分，另一个实体包含药物、显像剂、诊断试剂、另一种二价连接体或与药物、显像剂、诊断试剂轭合的另一种二价连接体。应认识到，可在两个或多个化学实体之间使用多种连接体以改变两个实体之间的距离，和/或改变由其制备的轭合物的物理化学性质。 在另一个实施方案中，所述化合物包含可被第一种亲核体置换的第一离去基团、连接体区域和可被第二种亲核体置换的第二离去基团，其中第一种亲核体是维生素受体结合部分，连接体区域包含一个或多个二价连接体单元，它们可相同或不同，第二种亲核体是药物、显像剂、诊断试剂或另一种二价连接体。 在另一个实施方案中，描述具有结构(V)的化合物 其中n为1至约4的整数；Ra和Rb各自独立选自氢和烷基，包括低级烷基例如任选为支链的C1-C4烷基；或Ra和Rb与所连接的碳原子结合在一起形成碳环；且X1和X2为各自独立选择的离去基团。在一个方面，独立选择的离去基团X1和X2各自可被亲核体置换，该亲核体为例如药物、维生素、显像剂、诊断试剂或另一种二价连接体亲核体等。 在另一个实施方案中，通过用亲核体例如药物、维生素、显像剂、诊断试剂或另一种二价连接体亲核体等置换一个或多个离去基团X1和X2，由式(V)化合物形成轭合物。 在另一个实施方案中，描述具有结构(VI)的化合物 其中m为1至约4的整数；且X1和X2为各自独立选择的离去基团。在一个方面，独立选择的离去基团X1和X2各自可被亲核体置换，该亲核体为例如药物、维生素、显像剂、诊断试剂或另一种二价连接体亲核体等。 在另一个实施方案中，通过用亲核体例如药物、维生素、显像剂、诊断试剂或另一种二价连接体亲核体等置换一个或多个离去基团X1和X2，由式(VI)化合物形成轭合物。 在另一个实施方案中，描述具有结构(VII)的化合物 其中m为1至约4的整数；且X1和X2为各自独立选择的离去基团。在一个方面，独立选择的离去基团X1和X2各自可被亲核体置换，该亲核体为例如药物、维生素、显像剂、诊断试剂或另一种二价连接体亲核体等。 在另一个实施方案中，通过用亲核体例如药物、维生素、显像剂、诊断试剂或另一种二价连接体亲核体等置换一个或多个离去基团X1和X2，由式(VII)化合物形成轭合物。 在一个方面，轭合物具有以下结构(VIII)之一 其中n为1至约4的整数；Ra和Rb各自独立选自氢和烷基，包括低级烷基例如任选为支链的C1-C4烷基；或Ra和Rb与所连接的碳原子结合在一起形成碳环；X1和X2为各自独立选择的离去基团；且L1和L2各自为独立选择的二价连接体。 在另一个实施方案中，轭合物具有以下结构(IX)之一 其中m为1至约4的整数；X1和X2为各自独立选择的离去基团；且L1和L2各自为独立选择的二价连接体。 在另一个实施方案中，轭合物具有以下结构(X)之一 其中m为1至约4的整数；X1和X2为各自独立选择的离去基团；且L1和L2各自为独立选择的二价连接体。 附图简述 附图说明图1a显示实施例1中化合物5的质谱； 图1b显示实施例1中化合物5的1H NMR图谱； 图2显示实施例3中化合物10的1H NMR图谱；和 图3显示实施例4中化合物12的1H NMR图谱。 详述 本文中描述了用于轭合物或用于制备轭合物的二价连接体。这些二价连接体可用于制备药物轭合物、显像剂轭合物和/或诊断试剂轭合物。药物轭合物包括靶向药物轭合物，例如美国专利申请公布号US-2005-0002942-A1中所述维生素受体-结合药物轭合物，和美国专利申请公布号US-2001-0031252-A1和US-2003-0086900-A1中所述其它药物轭合物。显像剂轭合物和诊断试剂轭合物包括美国专利申请公布号US-2004-0033195-A1和国际专利申请公布号WO03/097647中所述那些。前述专利申请公布的公开内容各自通过引用结合到本文中。 应认识到，可用本文中所述二价连接体制备药物类似物和衍生物的轭合物、维生素类似物和衍生物的轭合物、显像剂类似物和衍生物的轭合物和诊断试剂类似物和衍生物的轭合物。另外，除非另外说明，应理解术语药物包括其类似物和衍生物；应理解术语维生素包括其类似物和衍生物；应理解术语显像剂包括其类似物和衍生物；和应理解术语诊断试剂包括其类似物和衍生物。 本文中所述二价连接体可用作改变药物、维生素、显像剂或诊断试剂与它轭合的部分之间整个长度的间隔基。另外，本文中所述二价连接体可用于改变其中包含它们的药物、维生素、显像剂或诊断试剂轭合物的物理化学性质、溶解性和其它性质。 例示性地，本文中所述二价连接体可包含在用于制备式(I)维生素受体结合药物轭合物、维生素受体结合显像剂轭合物和维生素受体结合诊断试剂轭合物的连接体中 V-L-D V-L-IA V-L-DA (I) 其中V为维生素受体-结合部分，包括其类似物或衍生物；L为连接体；D为药物，包括其类似物或衍生物；IA为显像剂，包括其类似物或衍生物；和DA为诊断试剂，包括其类似物或衍生物。连接体(L)可包含多种二价连接体，包括本文中所述二价连接体。 在一个实施方案中，本文中所述二价连接体是式(II)化合物 其中n为选自1至约4的整数；Ra和Rb各自独立选自氢和烷基，包括低级烷基例如任选为支链的C1-C4烷基；或Ra和Rb与所连接的碳原子结合在一起形成碳环；R为任选取代的烷基、任选取代的酰基或适当选择的氮保护基团；和(*)表示轭合物的药物、维生素、显像剂、诊断试剂、其它二价连接体或其它部分的连接位点。 在另一个实施方案中，本文中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式化合物　　　　＊＊＊　　　　其中　　　　ｎ为１至约４的整数；　　　　Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］各自独立选自氢和烷基，包括低级烷基例如任选为支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；或Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］与所连接的碳原子结合在一起形成碳环；且　　　　Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］为各自独立选择的离去基团，其中所述离去基团各自可被独立选择的亲核体置换。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：IR弗拉霍夫，CP利蒙，A萨泰亚姆，SJ霍沃德，
申请(专利权)人：恩多塞特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]