本发明专利技术提供了一种合成度洛西汀的重要中间体（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－二甲基－３－羟基－３－（２－噻吩基）丙胺的新方法。本发明专利技术以３－二甲胺基－１－（２－噻吩基）－１－内酮盐酸盐为原料，采用手性的单磺酰二胺－钌催化剂，以甲酸盐为氢源试剂，在恰当的有机溶剂中，通过不对称转移氢化反应制备了（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－二甲基－３－羟基－３－（２－噻吩基）丙胺盐酸盐。本方法可以无需氮气的保护，反应条件温和，操作简单，反应的收率和对映选择性高，有望为（Ｓ）－度洛西汀的工业化生产提供一种简捷有效的新方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供了一种合成度洛西汀重要的中间体(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的新方法。
技术介绍
盐酸度洛西汀为5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，是由美国礼来公司(Eli Lilly)和勃林格殷格翰公司(Boehinger Ingelheim)合作开发的用于神经系统疾病的治疗药物。临床主要用于抑郁症的治疗，也是目前FDA批准的唯一用于缓解糖尿病性周围神经痛的药物。 目前合成(S)-度洛西汀的首选路线是以2-乙酰基噻吩为原料，与二甲胺盐酸盐和多聚甲醛发生Mannich反应得到3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐，然后还原成(R/S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺。用(S)-(+)-扁桃酸拆分得到高光学纯度的(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺，再与1-氟萘反应得到(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐，最后从N上脱去一个甲基后得到度洛西汀。目前合成关键中间体(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的方法报道较多，基本上都采用化学拆分的方法，如虞心红等采用(S)-(+)-扁桃酸拆分，Liu，H.等人采用脂肪酶进行拆分。这类传统的拆分技术最高收率低于50％，大量的R异构体难以得到充分利用，因而导致原料药的成本较高。最近，Zhang X.M.等人采用Rh-Duanphos配合物催化3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮的氢化反应，以很高的对映选择性地得到中间体(S)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺，进而合成了(S)-度洛西汀。但该方法用到的手性膦配体Duanphos合成困难，对氧非常敏感，反应需要在严格的无氧条件下进行。Daniel，G.等人采用类似的反应策略，以Ru-bicp配合物作为催化剂，在7个大气压的氢压下来完成中间体(S)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺合成。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种合成(S)-度洛西汀重要中间体(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(I)的新方法。该方法以3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐为原料，采用手性的单磺酰二胺配体与金属钌构成的催化剂，以甲酸盐作为氢源试剂，在恰当的有机溶剂中，通过不对称转移氢化制备(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐。 本方法的特征如下 (1)2与手性的单磺酰二胺配体，在三乙胺的存在下，于70-100℃下回流1-3个小时，制得(II)的手性钌催化剂； 其中，R1、R2、R4为烷基、烯基或者芳香基团；R3为苯基或取代的苯基；X为卤素原子如Cl、Br、I等 (2)3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐(III)溶解于适当的有机溶剂后，加入(III)摩尔数0.1-20％的催化剂(II)和(III)的摩尔数100％以上的甲酸盐，于20℃-80℃反应2-15天制得(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(I)。 本专利技术的优选条件为 步骤(1)中的(II)中的R1和R2可以分别是芳香环，取代的芳香环，链式烷烃或取代的链式烷烃；R3为苯或烷基取代的苯；X为Cl，Br，I。R1和R2优选为苯基；R3优选为1-异丙基-4-甲基苯；X优选Cl； 步骤(1)中的反应温度优选为85℃，反应时间优选为1.5小时； 步骤(2)中所提到的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二甲亚砜、乙腈、苯、甲苯等，优选为甲醇； 步骤(2)中甲酸盐为甲酸钠、甲酸钾、甲酸胺、甲酸镁、甲酸钙等，优选为甲酸钠； 步骤(2)中催化剂的用量是原料(III)摩尔数的0.1-20％，优选为1.5-5％； 步骤(2)中的反应温度为10-80℃，优选35-50℃；反应时间2-15天，优选为4-8天。 本方法反应条件温和，可以在无需氮气的保护下进行反应；操作简单，反应的收率和对映选择性高，同传统的拆分方法相比，大大节约了(S)-度洛西汀原料药的合成成本，为(S)-度洛西汀的工业化生产提供一种简捷有效的新方法。 下面通过实施例来进一步说明本专利技术。应正确理解的是本专利技术的实施例中的制备方法仅仅是用于说明本专利技术而给出，而不是对本专利技术的限制，所以，在本专利技术的构想前提下对本专利技术的简单改进均属于本专利技术要求保护的范围。 实施例1 在50mL的圆底烧瓶中加入3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐(III)(0.8g，3.9mmol)，加入3mL甲醇搅拌溶解，加入0.2mL三乙胺。准确称取(IV)的催化剂(37mg，0.061mmol)加入到上述溶液中后，再加入甲酸钠(0.3g，4.0mmol)，于45℃反应5天。向反应液中加入20mL冰水，再加入NaCl至饱和。过滤后的水层在搅拌下用5N的NaOH溶液调节PH值为12，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机层，无水Na2SO4干燥，过滤蒸干得到(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(I)(0.58g，3.8mmol)，产率88％。产物的对映纯度经气相色谱分析为95％ee。 Ts＝4-CH3-C3H4SO2- 实施例2 在50mL的圆底烧瓶中加入3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐(III)(0.8g，3.9mmol)，加入3mL二氯甲烷搅拌溶解，加入0.2mL三乙胺。称取(IV)催化剂(37mg，0.061mmol)加入到上述溶液中后，再加入甲酸钠(0.3g，4.0mmol)，于45℃反应5天。反应结束后向反应液中加入20mL冰水，再加入NaCl至饱和。过滤后的水层在搅拌下用5N的NaOH溶液调节PH值为12，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机层，无水Na2SO4干燥，过滤蒸干得到(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(I)(0.3g，2.1mmol)，产率46％。产物的对映纯度经气相色谱分析为68％ee。 实施例3 在50mL的圆底烧瓶中加入3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐(III)(0.8g，3.9mmol)，加入3mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)搅拌溶解，加入0.2mL三乙胺。称取(IV)的催化剂(37mg，0.061mmol)加入到上述溶液中，再加入甲酸钠(0.3g，4.0mmol)，于45℃反应5天。向反应液中加入20mL冰水，再加入NaCl至饱和。过滤后的水层在搅拌下用5N的NaOH溶液调节PH值为12，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机层，无水Na2SO4干燥，过滤蒸干得到(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(I)(0.22g，1.3mmol)，产率31％。产物的对映纯度经气相色谱分析为91％ee。 实施例4 在50mL的圆底烧瓶中加入3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐(III)(0.8g，3.9mmol)，加入3mL甲醇搅拌溶解，加入0.2mL三乙胺。准确称取(IV)催化剂(37mg，0.061mmol)加入到上述溶液中后，再加入甲酸钠(0.3g，4.0mmo本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种合成（Ｓ）－度洛西汀的重要中间体（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－二甲基－３－羟基－３－（２－噻吩基）丙胺（Ⅰ）的方法，该方法包括以下步骤：３－二甲胺基－１－（２－噻吩基）－１－丙酮或其盐酸盐（Ⅲ）溶解于有机溶剂，在手性单磺酰二胺－钌催化剂（Ⅱ）催化下，以甲酸盐作为氢源试剂发生氢转移还原反应，１０－８０℃下反应１－１０天，制得目标产物（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－二甲基－３－羟基－３－（２－噻吩基）丙胺（Ⅰ）。＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：鄢明，何山震，张学景，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]
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