12位取代姆替林衍生物制造技术

本发明专利技术提供对包含各种抗药菌的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌显示强力且广谱抗菌作用、有望作为感染病治疗药应用的姆替林新型类似物的上述化学式（１）所示的１２位取代衍生物以及其制备中间体。式中，Ｒ↓［１］表示氢原子、甲酰基、低级烷基等，Ｒ↓［２］表示氢原子、低级烷基等。条件是Ｒ↓［１］为乙基或乙烯基的情况除外。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及对于包含各种抗药菌的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌显示强力的抗菌作用、有望作为感染病治疗药应用的姆替林的新型类似物-12位取代姆替林衍生物及其制备中间体。
技术介绍
截短侧耳素是1951年从Pleurotus mutilus Sacc.中、1976年从Pleurotus passeckerianus Pil.中分离并确定其结构的二萜烯化合物，其苷元部分被称为姆替林(非专利文献1、2)。其结构特征是具有在高度官能基团化的八元环上稠合了二氢茚酮结构的三环性结构，具有9个不对称碳原子。 截短侧耳素 姆替林 硫姆林 近年来，各种抗药菌导致的难治性感染病的蔓延成为世界性问题。已了解到，截短侧耳素与细菌的核糖体作用，通过抑制蛋白质合成来显示抗菌活性，在难治性感染病治疗药的探索中，作为新的先导化合物有用。其中，截短侧耳素衍生物中，硫姆林(商标)一直作为家畜用的感染病治疗药使用，但是对于人的感染病的治疗尚未见到采用截短侧耳素或者是姆替林衍生物的例子的报道。 如上所述，姆替林系化合物由于其强的抗菌活性和很有意义的化学结构，基于该两点，其成为世界性瞩目的化合物，近年来有很多研究小组报道了新型的姆替林衍生物。报道了以下的例子，即，专利文献1公开 (式中，R1为乙烯基、乙基，R2和R3相同或不同，为氢原子、可被取代的饱和或不饱和的低级烷基、可被取代的饱和或不饱和3元至8元的环状低级烷基、可被取代的杂环、可被取代的芳环，或者R2为上述取代基时，R3为下述化学式(I) (R4为可被取代的链状或环状低级烷基、可被取代的杂环、可被取代的芳环、可被取代的低级烷基氨基、可被取代的芳族氨基，R5为可被取代的链状或环状低级烷基、可被取代的杂环、可被取代的芳环，R6和R7各自不同，为氢原子、可被取代的饱和或不饱和的低级烷基、可被取代的饱和或不饱和3元至8元的环状烷基、可被取代的杂环、可被取代的芳环，或者与氮原子一起，形成与可含有1个以上O、N、S等杂原子并可被取代的烃环、杂环、芳环稠合的3元至8元的环)，或者R2与R3一起，表示可被取代、可含有1个以上O、N、S等杂原子的3元至8元的环状低级烷基)； 专利文献2中公开 (式中，R1为乙烯基、乙基，R2表示下述化学式(I) (R3和R4为氮杂双环，R5和R6一起形成氮杂双环))； 专利文献3公开 (式中，R1为乙烯基、乙基，Ra为下述化学式(I) (X为O、S、NR’，R和R’各自不同，表示脂族取代基或芳族取代基，R3、R4相同或不同，表示氢原子、可被取代的饱和或不饱和的低级烷基、可被取代的饱和或不饱和3元至8元的环状低级烷基、可被取代的杂环、可被取代的芳环、或R3为上述取代基时，R4为下述化学式(I) (R5表示可被取代的链状或环状低级烷基、可被取代的杂环、可被取代的芳环、可被取代的低级烷基氨基、可被取代的芳族氨基，R6表示可被取代的链状或环状低级烷基、可被取代的杂环、可被取代的芳环，R7和R8各自不同，表示氢原子、可被取代的饱和或不饱和的低级烷基、可被取代的饱和或不饱和3元至8元的环状低级烷基，可被取代的杂环、可被取代的芳环，或者与氮原子一起，形成与可含有1个以上O、N、S等杂原子且可被取代的烃环、杂环、芳环稠合的3元至8元的环)，或者R3和R4一起，表示可被取代、可含有1个以上O、N、S等杂原子的3至8元的环状低级烷基)； 专利文献4公开 (式中，R1表示下述化学式(I) (R表示含有1至2个碱性氮原子的螺接型的单环、或者双环性取代基，X1、X2相同或不同，表示亚甲基、羰基，或者至少一方表示羰基，Y表示氮原子、亚甲基、亚乙基，R5表示经由碳原子键合可被取代的芳环或杂芳环，m表示1-3的整数，n表示0-2的整数，p表示1-4的整数)，R2为乙烯基、乙基，R3为氢原子、羟基、氟原子，R4表示氢原子，或者R3为氢原子时，R4表示氟原子)； 专利文献5公开 (式中，R1表示含有至少一个氮原子、含有经由氮原子键合的5元杂芳环的可被取代的杂芳环，R2为乙烯基、乙基，R3为氢原子、羟基、氟原子，R4表示氢原子，或者R3为氢原子时，R4表示氟原子)； 专利文献6公开 (式中，R1表示可被取代的苯基、可被取代的含有氮原子的杂环，R2为乙烯基、乙基，R3为氢原子、羟基、氟原子，R4表示氢原子，或者R3为氢原子时，R4表示氟原子)； 专利文献7公开 (式中，R1为乙烯基、乙基，R2和R3相同或不同，为氢原子、可被取代的饱和或不饱和的低级烷基、可被取代的饱和或不饱和3元至8元的环状低级烷基、可被取代的杂环、可被取代的芳环，或者R2为上述取代基时，R3为下述化学式(I) (R4为可被取代的链状或环状低级烷基、可被取代的杂环、可被取代的芳环、可被取代的低级烷基氨基、可被取代的芳族氨基，R5为可被取代的链状或环状低级烷基、可被取代的杂环、可被取代的芳环，R6和R7各自不同，为氢原子、可被取代的饱和或不饱和的低级烷基、可被取代的饱和或不饱和3元至8元的环状低级烷基、可被取代的杂环、可被取代的芳环，或者与氮原子一起，形成与可含有1个以上O、N、S等杂原子并可被取代的烃环、杂环、芳环稠合的3元至8元的环)，或者R2和R3一起，表示可被取代、可含有1个以上O、N、S等杂原子的3元至8元的环状低级烷基)； 专利文献8公开 (式中，R1为含有氮原子的杂环、可被取代的芳环、可被取代的杂芳环或下述化学式(I) (X表示卤素原子，R5表示低级烷基氨基、含有氮原子的杂环、可被取代的芳环、可被取代的杂芳环)，R2为乙烯基、乙基，R3为氢原子、羟基、氟原子，R4表示氢原子，或者R3为氢原子时，R4表示氟原子)； 专利文献9公开 (R1为5元或6元的可被取代的杂芳环，R2表示乙烯基、乙基)； 专利文献10公开 (式中，R1为被氨基取代的5元或6元芳环或杂芳环，该氨基被卤素原子、可被取代的低级烷氧基、可被取代的低级烷硫基烷氧基、氢原子或可被取代的低级烷基取代，含有1个氧原子或1-2个氮原子、可与苯环稠合的5元或6元二氢杂芳环，含有1至2个氮原子的5元或6元杂芳环，可含有O、N、S的5元或6元杂环，含有1至2个氮原子的6元四氢杂芳环，含有1-4个氮原子的9至10元的双环杂芳环；R2为乙烯基、乙基，R3为氢原子、羟基、氟原子，R4表示氢原子，或者R3为氢原子时，R4表示氟原子，此时，R5、R6可以一起表示氧原子，或者R3和R4为氢原子时，R5为氢原子、羟基，R6为氢原子，或者R5为氢原子时，R6表示氢原子或羟基)； 专利文献11公开 (式中，R1为可被取代的低级烷基、可被取代的3元至6元的环状低级烷基、可被取代的杂环，R2为乙烯基、乙基，R3为氢原子、羟基、氟原子，R4表示氢原子，或者R3为氢原本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述化学式（１）所示的姆替林衍生物或其酸加成盐类：＊＊＊（１）式中，Ｒ↓［１］表示氢原子、甲酰基、可被取代的低级烷基、芳环可被取代的芳烷基、芳环可被取代的杂芳烷基、或低级烷基氧基羰基，Ｒ↓［２］表示氢原子、低级烷基或芳环可被取代的芳烷基，条件是Ｒ↓［１］为乙基或乙烯基的情况除外。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：高木居雅法，福田保路，佐藤太朗，长江修，岸井粒太，福田秀行，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[]