本发明专利技术涉及一种大规模立体选择性制备（３Ｒ）－３－（２，３－二氢苯并呋喃－５－基）－１，２，３，４－四氢吡咯并［３，４－ｂ］喹啉－９－酮的有效方法和用来制备作为治疗勃起功能障碍的有效和选择性ＰＤＥ５抑制剂的苯并呋喃基吡咯并喹诺酮的关键中间体，以及使用这些化合物的药物组合物和治疗方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,2,3,4-四氢吡咯并喹啉-9 ...的制作方法
本专利技术涉及一种大规模立体选择性制备(3R)-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氢吡咯并喹啉-9-酮的有效方法和用来制备作为治疗勃起功能障碍的有效和选择性PDE 5抑制剂的苯并呋喃基吡咯并喹诺酮的关键中间体，以及使用这些化合物的药物组合物和治疗方法。
技术介绍
在2001年11月22日公布的WO 01/87882中，公开了一些可作为磷酸二酯酶抑制剂使用的取代的吡咯并吡啶酮衍生物。还公开了一些制备该吡咯并吡啶酮衍生物的方法。 在WO 01/87882家族中的专利和出版物包括美国专利6,818,646和美国专利6,635,638；2005年5月26日公布的美国专利申请2005/0113402(A1)；2004年3月24日公布的美国专利申请2004/0044021(A1)；和2002年1月24日公布的美国专利申请2002/0010183(A1)；它们在本文中为各种目的被全文引用作为参考。 其中所述的意义的化合物是化合物65(称作#65，在所述的WO01/87882第74页实施例50A中提到)和化合物136(称作#136，在所述的WO 01/87882第101页实施例92中提到)。在这些化合物的合成中，一种重要的中间体是(3R)-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氢吡咯并喹啉-9-酮化合物，它具有下面所示的化学式(A)。 在Tetrahedron Letters 2002，43，8941-8945中报道了经由Pictet-Spengler和Winterfeldt反应合成光学纯的吡咯并喹啉酮。在该文中，用来除去手性辅助基团的催化加氢条件产生5-15％的过度还原的副产物，所要产物为94％e.e.，它需要另外用手性HPLC纯化以提高终产物的光学纯度(≥97％e.e.)。因此，需要一种适合大规模制造式I化合物的有效的对映选择性的合成方法。 本专利技术的合成途径在许多方面是优越的。起始物色胺和2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛是市场上可购得的并且价廉；而且本途径不需要用色谱纯化法来纯化中间体和最终产物。再者，用来分离(R)-对映异构体和(S)-对映异构体的拆解剂N-乙酰-D-亮氨酸可以以高的化学纯度和对映体纯度回收。富集着(S)-对映体的混合物被差向异构化，以高(＞93％)产率形成接近外消旋的混合物，将其用再循环的拆解剂拆解，得到具有高化学纯度和对映体纯度的另外33±3％产率所要的(R)-对映体。所有的方法都是可放大和可重复的。 专利技术概要 本专利技术涉及一种用于有效地对映选择性合成通式I化合物的简单实用的工业方法和一种有效的制造方法 其中 X选自-CH2-，NH，O和S； R选自H，C1-10烷基，被C1-6烷氧基取代的C1-10烷基，或被卤素、芳基、杂芳基、杂环、C(O)-C1-10烷基、C(O)-芳基、C(O)O-C1-10烷基或C(O)O-芳基取代的C1-10烷基。 本专利技术提供了一种方法，它包括作为第一步骤的容易得到的色胺与式II的醛缩合形成式XI的席夫碱。 式XI的席夫碱的形成可以在合适的溶剂中，例如在二甲苯、甲苯或其它与水共沸的溶剂中进行。 优选利用捕集器，例如Dean-Stark装置，除去反应期间形成的水。当缩合步骤完成时，可以利用例如减压蒸发法除去溶剂。 对于随后的关环反应，可以将式XI的席夫碱溶在合适的溶剂例如二氯甲烷中。加入适当的酸，优选强布朗斯台德酸或Lewis酸，例如三氟乙酸，作为催化剂。 此反应进行的温度和时间应当足以环化形成式III代表的四氢-β-咔啉衍生物。合适的温度与使用的溶剂有关。例如，可以使用最高达60℃的温度，优选低于50℃。在后处理之后，形成的式III四氢-β-咔啉衍生物可以被分离和纯化。反应优选在惰性气氛例如氮气氛下进行。所形成的式III的四氢-β-咔啉衍生物是式XII的(R)-对映体和式XIII的(S)-对映体的外消旋混合物。 下一步是式III代表的四氢-β-咔啉衍生物与化学计量数量的N-乙酰-D-亮氨酸在有机溶剂，优选极性溶剂，例如醇，如甲醇中反应。最好是，将混合物在某个温度加热一段时间，其足以产生具有高化学纯度和对映体纯度的式IV化合物的(R)-对映体盐。该(R)-对映体以晶态固体形式制得，它基本上不含(S)-对映体。母液中含有式IV的(R)-对映体盐和式VI的(S)-对映体盐的混合物，它富集着(S)-对映体。 合适的加热温度范围的实例是在30至80℃的温度范围内。本专利技术的一个实例是反应温度在约40℃至约70℃的范围内。式III的中间体可以加到反应混合物中，优选在一定的时间内分批加入。我们出乎意料地发现，式III的中间体可以用N-乙酰-D-亮氨酸拆解。用此方法得到亮的对映体过量。 本专利技术的一个实例是对映体过量为约80％。另一实例是对映体过量为约90％。又一实例是对映体过量为约95％。另一实例是对映体过量为约97％或更高。 如果反应不产生预期的对映体过量，则可利用重新浆化法得到较纯的物质。 所形成的母液可以保存用于一个循环过程。在分离出所要的盐以后，可以将母液浓缩至干，形成的固体物质可溶于适当的溶剂例如二氯甲烷中。加入适当的碱，例如碱金属氢氧化物，如NaOH。该碱可以以在水中的一定浓度(例如1N)的溶液的形式加入。 形成的反应混合物可以搅拌适当时间。适当时间是例如5-30分钟，优选约15分钟。在相分离后，可将有机相浓缩至干，放在一边用于差向立体异构化。水相可冷却至约0-15℃，然后用合适的酸，例如氢卤酸，如盐酸，将其酸化。酸优选是浓酸形式，以便可达到约为1的pH值。然后搅拌该酸性水溶液。浓酸的加入通常是一个放热过程，应缓慢进行。 形成的固体可被分离并适当洗涤，例如在较低温度下用水(优选去离子水)洗。该固体可以用例如抽气法干燥，放置在真空度约为146-210hPa的烘箱中。干燥箱内的温度约为30-90℃，优选在60℃左右干燥适当时间。适当时间是从约4小时至约24小时。本专利技术的一个实例是16小时。 所得到的固体是足够纯的拆解剂N-乙酰-D-亮氨酸，它可再次使用而无需进一步纯化。当在较大的规模上，例如在工业规模应用本专利技术方法时，这会很有利。 本专利技术的其它创造性方面之一是式VI的中间体变为式V中间体的差向异构化。当在较大规模，尤其是工业规模上应用本专利技术的方法是，这一差向异构化会很有利。由于不想要的对映体可以转化成所要的对映体，于是增加了本专利技术方法的经济优势。 在回收N-乙酰-D-亮氨酸的加工步骤中所述的从有机相回收到固体，可以悬浮在适当的溶剂，例如非极性溶剂，如二氯甲烷中。 该悬浮液可以在惰性气氛例如氮气下搅拌。优选将悬浮液冷却至约0-15℃，最好是约10℃。然后可以向混合物中加入酸，例如三氟乙酸。该酸最好是在一段适当的时间内加入，而不是一次全加入。加完酸后，可将反应混合物加热。温度取决于所用的溶剂。 例如，当使用二氯甲烷时，可以将反应混合物加热至混合物的沸点，即，约40℃，从而使该温度得以在回流下保持适当的一段时间。适当的一段时间可本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备式Ⅰ化合物或其盐的方法＊＊＊Ⅰ其中Ｘ选自－ＣＨ↓［２］－，ＮＨ，Ｏ和Ｓ；Ｒ选自Ｈ，Ｃ↓［１－１０］烷基，被Ｃ↓［１－６］烷氧基取代的Ｃ↓［１－１０］烷基，或被卤素、芳基、杂芳基、杂环基、Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ（Ｏ）－芳基、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ↓［１－１０］烷基或Ｃ（Ｏ）Ｏ－芳基取代的Ｃ↓［１－１０］烷基，其中使用Ｎ－乙酰－Ｄ－亮氨酸。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：X李，S勒迈尔，I马科，A威廉森斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。