纯化他达拉非的方法技术

一种纯化他达拉非的方法，包括以下步骤：　　　　ａ）提供一种溶于以下溶剂中的粗他达拉非溶液：Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］脂肪醇和酮或腈与羟基溶剂的混合物；和　　　　ｂ）从该溶液中结晶出纯化的他达拉非。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及M51结晶来纯化他达拉非(tadalafil)的方法。他达拉非，(611-反>6-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2,3,6,7,12，123-六氢-2-甲基-吡嗪并吡啶并吲哚-l,4-二酮，具有如下所示的结构式，它 是一种白色结晶粉末。(CAS#171596-29-5)。他达拉非是一种环鸟苷一磷酸 (cGMP) ~#异性磷酸二酯酶PDE5的有效的和选择性抑制剂。抑制PDE5 能增加cGMP的量，4吏得平滑朋方文松并增加血、液流量。因此当前他达拉非被用 于治疗男性勃起功能障碍，并以CIALIS^的名称市售。
技术介绍
舰拉非美国专利5,859,006描述了一种他达拉非的合成方法，该方法是用甲胺来 进行TDCL(即顺-甲基1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰蟇l-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡咬 并B引哚-3-羧酸酯)的环化并fflil快速色谱法^iSfi^屯化，随后在甲醇中结 晶。粗他达拉非通常还需要额外的纯化步骤，例如多次提取、结晶、禾fV或快速 色谱法以去除合成结束后存在于化合物中的杂质。这样的纯化方法增加了生产 {腿拉非的成本。而且，重复US，006的方法时，结晶步骤大约需要250体积 的甲醇。因此需要一些廉价并且简单的纯化粗他达拉非的方法，从而使得fe&拉非 的制备以成本有效的方式 行。专利技术简述本专利技术提供一种，其包括从他达拉非在某种溶剂中的 溶液来结晶粗他达拉非的步骤，所述的,lj选自q—Ce脂肪醇和酮或腈与羟基 ^綺啲混合物。用以上方法得到的他达拉非无污染，且用HPLC测定其含量优选大约为 100%w/w。专利技术详述本专利技术提供一种，其包括用合适的结晶溶剂来结晶他 达拉非的步骤。该方法包括提供一种溶于合适结晶溶剂中的粗他达拉非溶液， 并从该溶液中结晶出纯化的他达拉非。本专利技术的方法实现了粗他达拉非的纯 化。尤其是降低了作为游离碱或作为盐酸盐形式的甲胺的水平。例如，当粗他 达拉非中甲胺的水平大约是2%至10%时，本领域技术人员可以用常规的分析 方法测定出得自本专利技术方法的他达拉非中作为游离碱或盐酸盐形式的甲胺的水 平是大约20 ppm至大约300 ppm。本专利技术的方法包括从大约15至大约100体积的合适结晶翻(j (即每1克 ^ii拉非起始物料250mL结晶溶剂)中结晶粗他达拉非的步骤。"粗他达拉非"是指本专利技术方法中用作起始物料的他达拉非。粗他达拉非 通常包括大约10%的杂质，尤其是杂质甲胺或它的盐酸盐。粗他达拉非能够通过任何本领域已知的来源或方法得到；例如，他达拉非可以通过美国专利5，859,006公开的方法或共同未决的美国申请60/656,664公开的方法得到。申请 60/656,664公开了以最少的生产步骤通过将中间体TDCL和甲胺在特定的反应 餅下反应来制备舰拉非。在这里，术语"纯他达拉非"和"纯化的他达拉非"指的是用HPLC测定 具有大约0.5%或更少的杂质。，地，得自本专利技术纯化方法的他达拉非用HPLC测定具有大约0.2%或 更少的杂质。在这里，关于他达拉非，术语"无污染"指的是含量至少为约99.5% w/w 的ftkii拉非。因此，无污染的i腿拉非既不含有有机也不含有无机的杂质。在这里，"合适的结晶溶剂"指的是一种100 ml至少溶解1克粗他达拉非 的溶剂。用于本专利技术方法的优选的结晶凝抱括脂肪醇和至少一种酮或腈与羟 S^ij的混合物。ifci^地，结晶溶剂选自C2—C6脂肪醇和酮或腈与羟基溶剂的混合物。更 j，地，该,i」选自丁醇、丙酮和甲醇的混合物、丙酮或乙腈与水的混合物。 最优选地，该溶剂是水和丙酮的混合物。当该溶剂是丙酮和水的混合物时，用XRD分析，该纯化方法得到的是I 型4腿拉非。I型在美国申请11/265，880中有所描述，并用x-射线衍射图进行 了表征，驗大约7.3、 10.6、 12.6、 14.6、 18.5、 21.8和24.3±0.2°2 9上具有特 征反射。在这里，术语"酮"指的是一种可以与水互溶的有机化合物，其具有通式 R乂CO)&，其中每个R是具有1至大约4个碳原子的直链I^链烷基。用于本 专利技术方法的酮优选是丙酮、甲基乙酮和甲基异丁酮。最优选的酮是丙酮。在这里，术语"腈"指的是具有-CN官能团的有机化合物。，脂肪腈。 乙腈是本专利技术方法中尤其tt^使用的腈。在这里，术语"脂肪醇"指的是具有通式C;(H^iOH的化合物，其中n 为至少约2至约6。用于本专利技术实践以及其它具体实施方案中柳旨肪醇优选是 乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇。正丁醇是最{雄的脂肪醇。在这里，术语"羟基,U"指的是室温下为液体，具有通式R-OH的化合 物，其中R是H或具有最多大约3个碳原子的直链^链烷基。7K和甲醇是本专利技术实践中有用的羟基自U。本专利技术方法所用的结晶溶剂的量是足以充分地溶解他达拉非起始物料的量。"充分溶解"表示在大约25。C至大约28。C下至少50。/。的他达拉非起始物料 溶解于溶液中。本专利技术的重结晶方法中所用的重结晶M啲量，除了其它因素， 取决于反应的规模和粗他达拉3瞎特定有机翻忡的溶解度。通常地，本专利技术 的方法中每克他达拉非使用大约15至大约100体积的重结晶溶剂。优^i也， 重结晶溶剂的量是每克粗他达拉非大约20至大约70体积。本专利技术的方法包括提供一种在结晶溶剂中的粗<腿拉非溶液。在一个实施方案中，通过将粗他达拉非和所需量的结晶溶剂混合来提供该溶液，并且im地，fflil加热该混合物以得到溶于合适结晶溶剂中的粗〗腿拉非溶液。该溶液 m加热足够的时间以得至鹏清的溶液。得到澄清溶液所需的时间通常是大约 30为H中至6小时，并且雌大约1小时至大约3小时。加热该溶液至大约25。C至大约140°C ，并且j，加热至大约5(TC至大约125 'C。更jm吔，加热该溶液至大约5(TC至大约95°C。加热可以在大约1个大 气压(760 mmHg)至大约6个大气压下进行。优选在加热时搅拌该溶液。任 选地，可以Mil蒸馏减少溶液的量。可以Mil本领域已知的任何方法来实现从该溶液中结晶出纯化的他达拉非 结晶。雌地，将他达拉非溶液和结晶線IJ冷却至大约-20。C至大约9(TC以诱 发纯化的他达拉非结晶。更优选地，将该溶液冷却至大约l(TC至大约30°C。 可以在一个步骤中连续地进行溶液的冷却，或者也可以在多于一个步骤中进 行。例如，可以先将溶液7賴P至某一M然后7賴口至另一个温芰。从溶液中结晶他达拉非可以包括向溶液中加晶种的步骤。加晶种^i^在冷 却溶液时进行。可以用本领域已知的任何方法进行加晶种，例如通过向溶液中 加入晶体或M刮皿有他达拉非溶液的玻璃反应器的表面。本专利技术的方法任选包括在结晶出纯化的他达拉非后过滤并洗漆该溶液的步 骤。纯化的他达拉非可以用至少l体积的水、甲醇、丙酮或丁酉m涤。已经参照特定的优选实方 案对本专利技术作了描述，根据说明书中的内容， 其它实施方案对于本领域技术人员将变得显而易见。本专利技术i!31下述的非限定 性实施例而得到进一步说明，所述实施例以特定的实施方案详细描述了本专利技术 方法。实施例实施例l:在正丁醇中结晶他达拉非在装有机械^觉拌器、7令凑l器和^^计的3升反应器中，将樹tkii拉非(30 g 的干基)和丁醇(24本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：I·奥尔南，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：