本发明专利技术提供式（Ⅰ）的化合物以及其药用盐，其中取代基是如说明书中公开的取代基。这些化合物及含有它们的药物组合物可以用于治疗疾病如Ⅱ型糖尿病和代谢综合征。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为治疗II型糖尿病用的11 P-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的1-磺酰基-哌啶-3-羧酸酰胺衍生物本专利技术涉及如下所述的式(I)的llp-羟基类固醇脱氢酶抑制剂。该抑制 剂包括例如芳基磺酰基哌啶，并且可以用于治疗疾病如II型糖尿病和代谢 综合征。本专利技术还涉及包含如下所述的式(I)的llp-羟基类固醇脱氢酶的药 物组合物。下面所引用或依赖的文件都明确地通过引用而结合在此。糖尿病是一种严重的疾病，其影响全世界数量日益增多的人。其发生 率与许多国家肥胖病上升趋势平行地逐步上升。糖尿病的严重后果包括中 风、心脏病、肾损伤、失明和切除术的危险增大。糖尿病的特征在于减少的胰岛素分泌和/或外周组织对胰岛素的响应能力受损，导致增加的血浆葡萄糖水平。存在两种形式的糖尿病胰岛素 依赖型和非胰岛素依赖型，其中绝大多数糖尿病遭受该疾病的非胰岛素依赖型形式，称为II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。由于其严 重后果，迫切需要控制糖尿病。NIDDM的治疗通常从减重、健康饮食和锻炼计划开始。这些因素对 于解决与糖尿病相关的增加的心血管危险方面是特别重要的，但是它们通 常对于控制疾病本身是无效的。存在可以利用的多种药物治疗，包括胰岛 素，二甲双胍，磺酰脲类，阿卡波糖和噻唑烷二酮类。但是，这些治疗中 的每一种都具有缺点，现时需要治疗糖尿病的新型药物。二甲双胍是降低空腹血糖水平和增加外周组织的胰岛素敏感性的有效 药剂。二甲双胍在体内具有许多作用，包括糖元(贮存葡萄糖的聚合形式) 合成的提高。 二甲双胍还对 于脂质曲线具有有益的作用，对于心血管健康具有有效的结果-采用二甲双 胍的治疗导致LDL胆固醇和甘油三酸酯的水平的降低。然而，在多年后，二甲双胍丧失其效力，因此需要糖尿病的新治疗。 噻唑垸二酮类是核受体过氧化物酶体增殖物激活性受体-Y的激活剂。 它们有效降低血糖水平，它们的功效主要归因于降低骨骼肌中的胰岛素抗性。与使用噻唑垸二酮类相关的一个缺点是增重。磺酰脲类与胰腺(3细胞上的磺酰脲受体结合，刺激胰岛素分泌，从而 降低血糖水平。磺酰脲类的使用也伴随增重，并且类似二甲双胍，它们随时间而丧失效力。在用磺酰脲类治疗的患者中经常遇到的另一个 问题是低血糖。阿卡波糖是酶ot-葡糖苷酶的抑制剂，a-葡糖苷酶在肠内降解二糖和复 合糖。它具有比二甲双胍或磺酰脲类较低的功效，并且它导致肠不适和腹 泻，这些经常导致停止使用阿卡波糖因为这些治疗中没有一种长期有效而没有严重的副作用，因此需要治 疗II型糖尿病的新型药物。代谢综合征为其中患者显示出多于两种的下列症状的病症肥胖，高 甘油三酯血症，低水平的HDL-胆固醇，高血压和升高的空腹血糖水平。 此综合征通常是II型糖尿病的预兆，并且在美国具有24%的高预计发病率 (E. S.Ford等，WM4 2002， 2S7， 356)。改善代谢综合征的治疗剂将可以 用于降低或停止II型糖尿病的进展。在肝中，由两种不同的方法产生葡萄糖糖异生，其中由与丙酮酸盐 以一系列的酶催化反应产生新的葡萄糖，和糖解，其中由聚合物糖原的分 解产生葡萄糖。在糖异生方法中的两种关键酶是催化草乙酸至磷酸烯醇丙酮酸的转 化的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)，和催化葡萄糖-6-磷酸的水解以得 到游离葡萄糖的葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)。由PEPCK催化的草乙酸至磷酸烯醇丙酮酸的转化在糖异生中是速率限制步骤。在空腹时，同时向上调 节PEPCK和G6Pase，从而可以提高糖异生的速率。这些酶的水平部分地 受皮质类固醇激素的控制(人中为皮质醇，而小鼠中为皮质酮)。当皮质类 固醇结合到皮质类固醇受体时，触发信号串联，导致这些酶的向上调节。在体内发现皮质类固醇激素以及它们氧化的ll-脱氢对应物(在人和小 鼠中分别是可的松和ll-脱氢皮质酮)，它们在糖皮质类固醇受体处没有活 性。这些激素的作用取决于在表达皮质类固醇受体的组织中的局部浓度。 此局部浓度可以不同于激素在血浆中的循环水平，原因在于氧化还原酶在 组织中的作用。修饰激素氧化状态的酶是I型和II型的1lP-羟基类固醇脱氢酶。I型(11P-HSD1)负责在体内将可的松还原为皮质醇，而II型 (11(3-HSD2)负责将皮质醇氧化为可的松。这些酶具有低的同源性并且在不 同的组织中表达。11P-HSD1在包括肝、脂肪组织和脑的大量组织中高度 表达，而11(3-HSD2在盐皮质类固醇目标组织如肾和结肠中高度表达。 U(3-HSD2防止皮质醇结合到盐皮质类固醇受体，并且发现此酶中的缺陷 与表观盐皮质类固醇过量(AME)综合征有关。由于lip-羟基类固醇结合到皮质类固醇受体导致PEPCK的向上调节 从而提高血糖水平，因此抑制11P-HSD1是治疗糖尿病的有希望途径。除 了上面的生物化学论述外，还有来自转基因小鼠的证据，以及来自人的小 型临床研究，这证明了抑制11(3-HSDl的治疗潜力。采用转基因小鼠的实验证明，11(3-HSDl活性的调节在糖尿病中并且 在代谢综合征中可以具有有益的治疗效果。例如，当在小鼠中敲除 ll卩-HSDl基因时，空腹不导致G6Pase和PEPCK水平的正常提高，并且动物对应激-或肥胖相关的高血糖不敏感。而且，使其对高脂肪饮食肥胖的 敲除动物比重量匹配的对照动物具有显著低的空腹葡萄糖水平(Y. Kotolevtsev等，尸rac. Ato/. ^c"d OSL4 1997， M， 14924)。还发现 ll卩-HSDl敲除小鼠具有提高的脂质曲线，胰岛素敏感度和葡萄糖耐量(N. M. Morton等，J^o/.Ozew. 2001， 276， 41293)。也研究了在小鼠中过度 表达11|3-HSD1基因的作用。这些转基因小鼠在脂肪组织中显示出提高的 ll卩-HSDl活性，并且它们还显示出与代谢综合征相关的内脏肥胖。皮质 酮水平在脂肪组织中升高，而在血清中不升高，并且小鼠具有升高的肥胖 水平，特别在高脂肪饮食时。进食低脂肪饮食的小鼠是高血糖的和胰岛素 过多的，并且还显示不耐葡萄糖性和耐胰岛素性(H.Masuzaki等，5We"ce， 2001， 2何，2166)。对于人以大量的小试验研究了非选择性liP-羟基类固醇脱氢酶抑制剂生胃酮的作用。在一个研究中，发现生胃酮导致整个身体胰岛素敏感性提高，并且此提高有助于降低肝葡萄糖生产(B. R. Walker等，J Em^m'"o/. MetoZ). 1995，柳，3155)。在另一个研究中，在糖尿病性但不 健康的受试者中观察到降低的葡萄糖生产和响应高血糖素挑战的糖原分 解(R. C.Andrews等，J C7/".五"ocn'"o/. Meto^ 2003，朋，285)。最后，发 现生胃酮改善健康老年男人以及II型糖尿病人的认知功能(T. C. Sandeep 等，iVoc.A^/.爿ca". "&4 2004， 6734)。确定出lip-HSDl和11(3-HSD2的大量非特异性抑制剂，包括甘草次 酸、松香酸和生胃酮。此外，发现了 11(3-HSDl的大量选择性抑制剂，包 括鹅去氧胆酸、黄烷酮和2'-羟基黄垸酮(S. Diederich等，Ew: J. ￡/Wocn'"o/. 2000， W2， 200和R.本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据式（Ⅰ）的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｑ为未取代的苯基， 取代的苯基，其为被独立地选自卤素、低级烷基、－ＣＯＯＡ、－ＣＦ↓［３］、－ＯＡ、－ＮＣ（＝Ｏ）Ａ和苯基中的基团单－、二－或三取代的苯基， 未取代的杂环基，其为５－或６－元杂芳族环，所述的杂芳族环通过环碳原子连接并且含有１至３个选自硫、氮和氧中的杂环原子， 取代的杂环基，其为被－ＣＯＯＡ或卤素取代的杂环基， 萘基， ９－和１０－元双环不饱和或部分不饱和的杂环基，其通过环碳原子连接并且含有１至３个选自硫、氮和氧中的杂环原子， 取代的双环杂环基，其为９－或１０－元双环杂环基，所述的双环杂环基被选自卤素或低级烷基中的取代基单－、二－或三－取代； Ｒ↓［１］或Ｒ↓［２］中的一个为Ｈ，并且另一个选自： 低级烷基， 单取代的或未取代的饱和单－、二－或三－环５至１０元碳环，其中单取代的碳环被低级烷基取代， 双环部分不饱和的９－或１０－元环， －ＣＨ↓［２］Ｂ， －Ｄ－苯基或Ｄ－取代的苯基，其中Ｄ－取代的苯基为Ｄ－苯基，其中所述的苯基被－ＯＡ、卤素、或取代或未取代的低级烷基单－或二－取代， －Ｄ－萘基， －ＤＥ， －ＤＮ（ＣＨ↓［３］）ｎ－苯基， －ＤＮＣ（＝Ｏ）Ａ， －ＤＮ（Ａ）Ａ， －ＤＯＡ； 或 Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］与它们连接的Ｎ原子一起形成取代或未取代的环Ｚ，其中Ｚ为６－或７－元单环或７－至１０－元双环饱和、部分不饱和或不饱和的取代或未取代的杂环，所述的杂环含有Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］连接的Ｎ原子并且任选含有选自Ｎ、Ｏ和Ｓ中的另一个杂原子，其中取代的杂环被低级烷基或羟基或羟基－烷基单－或二－取代； Ａ为含有１至４个碳原子的低级烷基， Ｂ为３－至７－元取代或未取代的碳环饱和环， Ｄ为Ａ的二价形式， Ｅ为５－或６－元饱和、不饱和或部分不饱和的杂环，所述的杂环含有１至３个选自Ｓ、Ｎ和Ｏ中的杂原子， ｎ为０或１， 条件是，在Ｒ↓［１］或Ｒ↓［２］为Ｈ且另一个为低级烷基的情况下，并且在Ｑ在对位被卤素单取代的情况下，所述卤素为氯， 条件是，在Ｒ↓［１］或Ｒ↓［２］为Ｈ且另一个为低级烷基的情况下，并且在Ｑ在对位被低级烷基单取代的情况下，所述低级烷基含有１至３...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：保罗吉莱斯皮，罗伯特阿兰小古德诺，阿尼耶斯考科瓦尔奇克，苏松塞，张强，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。