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一种超分子可敏感脱落的氧化石墨烯智能药物载体及制备方法和应用技术

技术编号:15067170 阅读:74 留言:0更新日期:2017-04-06 14:25
一种超分子可敏感脱落的氧化石墨烯智能药物载体及制备方法和应用,将羧基化金刚烷胺溶于二氯甲烷中,然后加入EDC和NHS,搅拌后,得到溶液;将胱胺溶于二氯甲烷中,加入至溶液中,得到含二硫键金刚烷胺,将EDC溶于水中,然后加入至GO-COOH混悬液中,超声后,加入NH2-SS-PEG-Ad,搅拌后透析,得到含二硫键金刚烷胺修饰的氧化石墨烯;将NGO-SS-Ad与环糊精混悬液混合,振荡后,得到环糊精修饰氧化石墨烯。本发明专利技术合成的超分子功能化氧化石墨烯核壳纳米药物载体通过π-π相互作用和疏水作用,负载含有大π共轭结构的疏水性药物,双硫键可在肿瘤细胞内环境下快速裂解,实现超分子脱落,智能释放药物的功能。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种纳米载体的制备方法,尤其涉及一种超分子可敏感脱落的氧化石墨烯智能药物载体及制备方法和应用
技术介绍
纳米氧化石墨烯(NGO)是一种价格低廉的纳米材料,具有独特的二维纳米结构和丰富的含氧官能团,可通过非共价作用负载水溶性或难溶性药物用于药物递释系统研究,且其装载率远超其他纳米材料,可高达200%。所以目前基于氧化石墨烯药物载体的研究备受众多研究者的关注(Z.Liu,J.T.Robinson,X.M.Sun,H.J.Dai,J.Am.Chem.Soc.2008,130,10876;L.M.Zhang,Z.X.Lu,Q.H.Zhao,J.Huang,H.Shen,Z.J.Zhang,Small2011,7,460.)。但是当分散介质为生理溶液,如磷酸盐缓冲溶液,DMEM细胞培养基时,溶液中的含盐组分会破坏NGO的水化层,使其片层的疏水区域暴露而发生聚集沉淀,妨碍了其在药物递释领域的研究与应用。采用侧链分子对氧化石墨烯进行功能化修饰,降低其表面电势,是改善其在生理溶液中分散稳定性的重要途径之一。同时,功能化氧化石墨烯的在增加溶解度和生理溶液稳定性的同时能够提高其生物相容性,延长药物的半衰期,提高药物的利用率。环糊精(cyclodextrin,简称CD),是廉价易得的多糖分子,其特殊的空腔结构具有良好的包合作用,推进了其在自组装、分子识别、药物递释等领域的应用研究。其中,α-CD、β-CD、γ-CD均可与金刚烷胺结合形成“主-客体”分子,通过实验测得结合常数Kaa:α-CD(183)<γ-CD(306)<<β-CD(5150)(LiscieplakA.,SitkowskiJ.,KolodziejskiW.,JournalofPhamaceuticalSciences,2014,103,272-284)。近年来,开发以环糊精为主体的超分子体系,成为医药领域的研究热点。但是环糊精的超分子作用比较强,会引起材料刚性作用的增强。结合超分子和氧化石墨烯各自的优势,将二者结合,一方面利用超分子侧链提高氧化石墨烯的生理稳定性,一方面利用氧化石墨烯来分散超分子的刚性作用,设计超分子可脱落的智能敏感的药物释放系统,达到肿瘤靶向治疗的作用。将超分子引入到氧化石墨烯作为药物载体上,目前科学界这方面的研究工作刚刚起步,研究报道甚少。目前极少量文献报导超分子修饰氧化石墨烯并用于药物载体的可能性,且报导中超分子修饰氧化石墨烯后不能敏感脱落,阻碍了药物的快速释放(H.Dong,Y.Li,J.Yu,Y.Song,X.Cai,J.Liu,J.zhang,R.C.Ewing,D.Shi,Small,2013,9,446-456.)。
技术实现思路
为解决现有技术中的问题,本专利技术的目的是提供一种超分子可敏感脱落的氧化石墨烯智能药物载体及制备方法和应用,此药物载体可根据肿瘤细胞内环境选择性敏感脱落,从而加速药物释放,该药物载体制备和装载药物方法简单,抗癌药物载药率高。为实现上述目的,本专利技术采用以下技术方案来实现:一种超分子可敏感脱落的氧化石墨烯智能药物载体,结构式为:式中,-SS-为二硫键,R为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。一种超分子可敏感脱落的氧化石墨烯智能药物载体,所述的药物载体粒径为50-300nm,其中,氧化石墨烯为单层氧化石墨烯。一种超分子可敏感脱落的氧化石墨烯智能药物载体的制备方法,包括以下步骤:(1)含二硫键金刚烷胺的制备将羧基化金刚烷胺溶于二氯甲烷中,然后加入EDC和NHS,室温下氮气保护搅拌5h,得到溶液;将胱胺溶于二氯甲烷中,逐滴加入至溶液中,室温搅拌12-24h,然后加入到乙醚溶液中,出现沉淀,得到含二硫键金刚烷胺,记为NH2-SS-PEG-Ad,其中,羧基化金刚烷胺、EDC、NHS、胱胺的比为0.2mmol:0.65mmol:0.25mmol:1mmol;(2)环糊精修饰氧化石墨烯的制备将EDC溶于水中,然后加入至GO-COOH混悬液中,超声后,得到混合溶液,将NH2-SS-PEG-Ad加入混合溶液中,室温下搅拌均匀,然后透析除去未反应的物质,得到含二硫键金刚烷胺修饰的氧化石墨烯,记为NGO-SS-Ad;其中,EDC、水与GO-COOH混悬液的比为0.05mmol:2mL:10mL,EDC与GO-COOH混悬液中GO-COOH的比为0.05mmol:10mg;NH2-SS-PEG-Ad与GO-COOH混悬液的比为100mg:10mL;将NGO-SS-Ad与环糊精混悬液混合,置于摇床内150rpm下振荡2-4h后,透析48-72h,然后干燥,得到环糊精修饰氧化石墨烯,记为NGO-SS-CD,其中NGO-SS-Ad与环糊精的质量比为(12~18):1;其中,环糊精为α-CD、β-CD或γ-CD。步骤(1)中胱胺通过以下方法制得:将胱胺盐酸盐和NaOH溶解在水中,在室温下反应0.5h-2h,得到胱胺;其中,胱胺盐酸盐与NaOH的摩尔比为1:2。GO-COOH混悬液通过以下方法制得:将GO-COOH加入到水中,形成1mg/mL的GO-COOH混悬液。CD混悬液通过以下方法制得:将CD加入到水中,得到2mg/mL的CD混悬液。羧基化金刚烷胺通过以下方法制得:(1)聚乙二醇羧基化将聚乙二醇加入到容器中,然后加入二甲基亚砜使聚乙二醇溶解,再加入无机碱溶液和氯乙酸,室温搅拌反应10-15h后,减压蒸馏除去溶剂,随后加入无水二氯甲烷,过滤除盐后将所得滤液进行旋转蒸发浓缩,得到浓缩液,将浓缩液加入到冷乙醚中,抽滤得到白色固状物,将所得白色固状物干燥,得羧基化聚乙二醇,记为PEG-COOH;其中,聚乙二醇、二甲基亚砜、氯乙酸、无水二氯甲烷的比为2.0mmol:(25-35)mL:20mmol:(100-150)mL;(2)金刚烷胺的制备将金刚烷胺盐酸盐和无机碱溶解在水中,室温下搅拌反应1-4h;然后用无水二氯甲烷进行萃取,收集有机相,旋转蒸发除去无水二氯甲烷后真空干燥,得到金刚烷胺;其中,金刚烷胺盐酸盐与无机碱的摩尔比为0.66:5;(3)聚乙二醇羧基化金刚烷胺的制备将金刚烷胺溶解在无水二氯甲烷中,得到含金刚烷胺的二氯甲烷溶液;将PEG-COOH和4-二甲氨基吡啶混合均匀,在50℃下真空干燥12-24h后,加入到含金刚烷胺的二氯甲烷溶液中,在氮气保护下,室温搅拌24-36h,得到含活化羧基的PEG-金刚烷胺溶液,随后将N,N'-二环己基碳二亚胺的二氯甲烷溶液在冰浴条件下逐滴滴加到含活化羧基的PEG-金刚烷胺溶液中进行酰胺缩合反应2本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种超分子可敏感脱落的氧化石墨烯智能药物载体,其特征在于,结构式为:式中,‑SS‑为二硫键,R为α‑环糊精、β‑环糊精或γ‑环糊精。

【技术特征摘要】
1.一种超分子可敏感脱落的氧化石墨烯智能药物载体,其特征在于,结构式为:
式中,-SS-为二硫键,R为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。
2.一种如权利要求1所述的超分子可敏感脱落的氧化石墨烯智能药物载体,其特征在于:
所述的药物载体粒径为50-300nm,其中,氧化石墨烯为单层氧化石墨烯。
3.一种超分子可敏感脱落的氧化石墨烯智能药物载体的制备方法,其特征在于,包括以
下步骤:
(1)含二硫键金刚烷胺的制备
将羧基化金刚烷胺溶于二氯甲烷中,然后加入EDC和NHS,室温下氮气保护搅拌5h,
得到溶液;将胱胺溶于二氯甲烷中,逐滴加入至溶液中,室温搅拌12-24h,然后加入到乙醚
溶液中,出现沉淀,得到含二硫键金刚烷胺,记为NH2-SS-PEG-Ad,其中,羧基化金刚烷胺、
EDC、NHS、胱胺的比为0.2mmol:0.65mmol:0.25mmol:1mmol;
(2)环糊精修饰氧化石墨烯的制备
将EDC溶于水中,然后加入至GO-COOH混悬液中,超声后,得到混合溶液,将
NH2-SS-PEG-Ad加入混合溶液中,室温下搅拌均匀,然后透析除去未反应的物质,得到含二
硫键金刚烷胺修饰的氧化石墨烯,记为NGO-SS-Ad;其中,EDC、水与GO-COOH混悬液的
比为0.05mmol:2mL:10mL,EDC与GO-COOH混悬液中GO-COOH的比为0.05mmol:
10mg;NH2-SS-PEG-Ad与GO-COOH混悬液的比为100mg:10mL;
将NGO-SS-Ad与环糊精混悬液混合,置于摇床内150rpm下振荡2-4h后,透析48-72h,

\t然后干燥,得到环糊精修饰氧化石墨烯,记为NGO-SS-CD,其中NGO-SS-Ad与环糊精的质
量比为(12~18):1;其中,环糊精为α-CD、β-CD或γ-CD。
4.根据权利要求3所述的一种超分子可敏感脱落的氧化石墨烯智能药物载体的制备方法,
其特征在于,步骤(1)中胱胺通过以下方法制得:将胱胺盐酸盐和NaOH溶解在水中,在室
温下反应0.5h-2h,得到胱胺;其中,胱胺盐酸盐与NaOH的摩尔比为1:2。
5.根据权利要求3所述的一种超分子可敏感脱落的氧化石墨烯智能药物载体的制备方法,
其特征在于,GO-COOH混悬液通过以下方法制得:将GO-COOH加入到水中,形成1mg/mL
的GO-COOH混悬液。
6.根据权利要求3所述的一种超分子可敏感脱落的氧化石墨烯智能药物载体的制备方法,
其特征在于,CD混悬液通过以下方法制得:将CD加入到水中,得到2mg/mL的CD混悬液。
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【专利技术属性】
技术研发人员:温惠云薛伟明郝芳芳刘星黄赛朋
申请(专利权)人:西北大学
类型:发明
国别省市:陕西;61

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