本发明专利技术的特征在于与带电基团或大基团结合的电荷改性的抗抑郁药和化合物，并可抗体内的裂解。本发明专利技术提供治疗患有炎性疾病的患者的方法，包含给该患者施用本发明专利技术的化合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物及其用途 相关申请的交叉参照本申请要求2005年2月14日提交的美国临时申请序列号 60/652,624的利益，在此将其引入作为参考。专利技术背景本专利技术^步及'治疗免疫炎'l"生疾病(immunoinflammatory disorders), 1"列 如骨关节炎、克罗恩氏病、牛皮裤、和类风湿性关节炎。脑由于血脑屏障受到很好的保护而免受外界的影响，血脑屏障妨止许多循环中的分子、细胞、或孩i小有才几体自由进入脑细胞间隙。然 而，对于抗抑郁药来i兌这种情况并不确切，抗抑郁药必须渗透血脑屏 障以减轻抑郁。因此，在治疗周围性疾病(例如牛皮癣或关节炎)中， 将脑暴露给抗抑郁药没有任何治疗益处，却有严重不良反应的可能 性。这些不良反应，描述在PDR中，包括镇静、恶心、视觉模糊、 体重增加、勃起机能障碍、盗汗、眩晕、心律失常、和心绞痛。 需要用于治疗免疫炎性疾病的改善治疗。专利技术概述一个方面中，本专利技术的特征在于结合物，其包括经由联结子(lmker) 共价连接到大于300道尔顿的大基团(bulky group)或小于300道尔顿 的带电基团(charged group)上的化合物。该结合物由下式描述<formula>formula see original document page 15</formula>其中(B)为大于300道尔顿的大基团或小于300道尔顿的带电基 团；(L)为与化合物(A)和基团(B)—起形成键合基团(lmkage groups)的 联结子；和(A)为式I-VI的任何化合物。期望地，该结合物在体内具 有抗炎活性和与母体化合物相比在中枢神经系统具有降低的活性。结合物包括具有式(A)-(L)-(B)的化合物，其中(A)为式(I)化合物<formula>formula see original document page 16</formula>式(I)中，Wg为O、 CHCH2R5、或C=CHR5; W广W2为OCHRu、 SCHR 、 N=CRU、 CHR!o-CHRu、或CR10=CR11; R!、 R2、 R3、 R4、 R6、 R7、 R8、和119各自独立地选自H、 OH、卣素、和OG、 R5为CHsCHsXj 或CH(CH3)CH2X1; R,o为H、 OH、或OG1; R 为H、 OH、 OG1、或 基团<formula>formula see original document page 16</formula>X1为NH2、 NHCH3、 N(CH3)2、 NG!(CH》2、 NG^H^或NHG1; 乂2为NH、 NCH3、 NG'CHg、或NG1;和G1为(A)和(L)间的键合基团 中的键，其中一个01存在于该化合物中。在一些实施方案中，当(B) 为小于300道尔顿的带电基团时，(B)不包括羧酸部分。在一些实施方案中，式(I)的结合物可以进一步由式(II)描述在式(II)中，117和118各自独立地选自H、 OH、和OG、尺12为H、 CH3、或G1; 1113为CH3或缺失；和G1为(A)和(L)间的键合基团中的键。在另一些实施方案中，式(I)的结合物可以进一步由式(III)描述<formula>formula see original document page 17</formula>在式(in)中，Xg为NH2、 NHCH3、 N(CH3)2、 NG!(CH3)2、 NG^H3、 或NHG、 Ri和R!o各自独立地选自H、 OH、和OG1;和G'为(A)和(L) 间的键合基团中的键。式(I)的结合物例如包括吗啉衍生物，例如化合物1:<formula>formula see original document page 17</formula>化合物1。本专利技术的结合物也包括具有式(A)-(L)-(B)的化合物，其中(A)为式 (IV)化合物<formula>formula see original document page 17</formula>(IV)在式(IV)中，X4为NG乂CH3)2、 NG'CH3、或NHG1;和G1为(A) 和(L)间的键合基团中的键。本专利技术的结合物也包括具有式(A)-(L)-(B)的化合物，其中(A)为式 (V)化合物<formula>formula see original document page 18</formula>在式(V)中，乂5为NG乂CH》2、 NG、H3、或NHG1;和G1为(A)和 (L)间的键合基团中的键。结合物包括具有式(A)-(L)-(B)的化合物，其中(A)为式(VI)化合物在式(VI)中，乂6为NG^H3、或NG1;和G1为(A)和(L)间的键合 基团中的键。在任何上述化合物之中，期望地，此联结子由式(VII)描述G、Z。o-(Y')n-(Z2)s-(R3。)-(Z3)t-(Y2)v-(Z4)p-G2 (VII)在式(VII)中，G1为化合物(A)和联结子间的键合基团中的键；G2 为联结子和大基团之间或联结子和带电基团之间的键合基团中的键； Z1、 Z2、 Z3、和Z4各自独立地选自O、 S、和NR31; R31为氬、C1-4烷基、C2.4链烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3_10烷杂环基(alkheterocyclyl)、或C1-7杂烷基；Y1和丫2各自独立地选自羰基、硫代羰基、磺酰基、或磷酰基；o、 p、 s、 t、 u、和v各自独立地 为0或1;和R30为C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C2_6杂环基、 C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、或C1-10杂烷基，或连接G1-(Z1)o-(Y1)u-(Z2)s-至-(Z3)t-(Y2)v-(Z4)p-G2的化学键。大基团可为天然存在的聚合物或合成的聚合物。可应用的天然聚 合物的实例包括但不限于为糖蛋白、多肽、或多糖。可用作大基团的 合成聚合物的实例包括但不限于为聚乙二醇和合成的多肽(polypetide)N-hxg。大基团也可包括皮质甾类(corticosteroid)。期望地， 皮质甾类选自氢化可的松、曱泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、地塞米松、 布地奈德、和曲安西龙。带电基团可为阳离子或阴离子。期望地，带电基团为包括至少两 个负电荷部分的聚阴离子或具有至少一个正电荷部分的阳离子。期望 地，带电基团包括两个、三个、或四个带电荷的部分。示例性的带电 基团包括吗啉环系统，它在生理pH时为阳离子。本专利技术特征也在于电荷改性的抗抑郁药，包括具有氨基氮的母体 抗抑郁药，其中氨基氮-皮转化成季4妄基(quaternary ammo group)或胍-母体抗抑郁药相比在中枢神经Z统具有降、低的活\生。 "在本文所述的任何组合物、方法和药盒之中，期望地，母体抗抑郁药为三环抗抑郁药、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、或5-羟色胺去曱肾上腺素重摄取抑制剂。电荷改性的抗抑郁药包括式(VIII)的化合物在式(VIII)中，W3为 、本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有式（Ａ）－（Ｌ）－（Ｂ）的化合物，其中（Ｂ）为大于３００道尔顿的大基团或小于３００道尔顿的带电基团；（Ｌ）为与化合物（Ａ）和所述基团（Ｂ）一起形成键合基团的联结子；和（Ａ）为式Ⅰ化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｗ↓［３］为Ｏ、ＣＨＣＨ↓［２］Ｒ↓［５］、或Ｃ＝ＣＨＲ↓［５］；Ｗ↓［１］－Ｗ↓［２］为ＯＣＨＲ↓［１１］、ＳＣＨＲ↓［１１］、Ｎ＝ＣＲ↓［１１］、ＣＨＲ↓［１０］－ＣＨＲ↓［１１］、或ＣＲ↓［１０］＝ＣＲ↓［１１］；每个Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、和Ｒ↓［９］独立地选自Ｈ、ＯＨ、卤素、和ＯＧ↑［１］；Ｒ↓［５］为ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｘ↓［１］或ＣＨ（ＣＨ↓［３］）ＣＨ↓［２］Ｘ↓［１］；Ｒ↓［１０］为Ｈ、ＯＨ、或ＯＧ↑［１］；Ｒ↓［１１］为Ｈ、ＯＨ、ＯＧ↑［１］、或基团：＊＊＊；Ｘ↓［１］为ＮＨ↓［２］、ＮＨＣＨ↓［３］、Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］、ＮＧ↑［１］（ＣＨ↓［３］）↓［２］、ＮＧ↑［１］ＣＨ↓［３］、或ＮＨＧ↑［１］；Ｘ↓［２］为ＮＨ、ＮＣＨ↓［３］、ＮＧ↑［１］ＣＨ↓［３］、或ＮＧ↑［１］；和Ｇ↑［１］为（Ａ）和（Ｌ）间的键合基团中的键，其中所述的化合物包含一个Ｇ↑［１］，和条件为当（Ｂ）为小于３００道尔顿的带电基团时，（Ｂ）不包含羧酸部分。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：MA福利，C凯思，RT博尔查德特，
申请(专利权)人：康宾纳特克斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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