本申请描述了通式Ⅰ的心血管活性化合物，其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］，Ｒ↑［７］，Ｒ↑［８］，Ｒ↑［９］，Ｒ↑［１０］和ｎ具有说明书中给出的含义，以及制备这类化合物的方法和该方法中的中间体。此外，还详细描述了包含式Ⅰ化合物的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4-二氢-2 h-色烯-6 ...的制作方法专利说明氨基烷基-酰胺基甲基-取代的2-(4-磺酰基氨基)-3-羟基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基衍生物以及它们作为钾通道阻断剂的用途 本专利技术涉及具有钾通道阻断作用特别是具有影响心血管系统作用的新的氨基烷基-酰胺基甲基-取代的2-(4-磺酰基氨基)-3-羟基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基衍生物，以及含这类化合物的药物。此外，本专利技术还涉及制备这类新化合物的方法以及该方法中的中间体。 具有钾通道阻断作用特别是具有能有利地影响心血管系统的作用的茚满、苯并吡喃以及这类化合物的类似物，已公开于WO 00/12077A1的说明书中。 文献WO 00/58300公开了适于作为药物特别是抗心律失常有效的药物的色满衍生物。 公布的国际专利申请WO2005/037780涉及具有钾通道阻断作用特别是具有影响心血管系统作用的新的酰胺基甲基-取代的2-(4-磺酰基氨基)-3-羟基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基衍生物、以及含这类化合物的药物。 本专利技术的目的制备用于治疗特别是心血管疾病、优选心律失常的可利用的新活性物质，其特征是高有效性同时具有良好的相容性以及在抗心律失常药作用方面具有高有效性，此外对心房具有显著选择性作用的特性。 现在令人惊奇地发现本专利技术的新氨基烷基-酰胺基甲基-取代的2-(4-磺酰基氨基)-3-羟基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基衍生物类具有钾通道阻断性能，并适合于治疗的心血管疾病，优选治疗心律失常。本专利技术的化合物的特征是高有效性同时具有良好的相容性和在抗心律失常的情况下还对心房具有显著的选择性作用的特性。此外，本专利技术的化合物的特点在于相对良好的生物利用度。此外，本专利技术的化合物具有使人预期的额外的影响免疫系统的效应的性能。 本专利技术的主题是新的通式I的氨基烷基-酰胺基甲基-取代的2-(4-磺酰基氨基)-3-羟基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基衍生物， 其中 R1为C1-4-烷基； R2为C1-4-烷基； R3为苯基，其任选地被卤素、C1-6-烷基和C1-4-烷氧基中任意基团取代1-3次； R4为氢；C1-6-烷基或C3-7-环烷基-C1-4-烷基， R5为氢；和 R6为氢；和 R7为氢；和 R8为氢；和 R9为C1-4-烷基；和 R10为C1-6-烷基；苯基-C0-4-烷基或吡啶基-C0-4-烷基；条件是当R5和R9一起形成C2-亚烷基时R10不是苯基；或 R5和R9一起形成C1-3-亚烷基；或 R6和R9一起形成C1-3-亚烷基；或 R7和R9一起形成C2-4-亚烷基或C1-3-亚烷基氧基；或 R8和R9一起形成C3-5-亚烷基；或 R9和R10一起形成C4-6-亚烷基；且 n为0或1， 或其任何生理学相容的盐和/或溶剂合物。 此外，本专利技术的主题还涉及含式I化合物的药物组合物。此外，本专利技术的主题还涉及制备式I化合物的方法以及该方法中的中间产物。 在本专利技术的上下文中描述的式I化合物或其它化合物中取代基为或者包含C1-4-烷基或C1-6-烷基的情况下，这些取代基可各自为直链或分支的。 R1和R2优选各自具有含义甲基。 R3优选具有含义苯基，其任选地被卤素、C1-4烷基、或C1-4-烷氧基取代1-2次。尤其，R3具有被C1-4-烷基取代一次的苯基的含义。在R3为卤素-取代的苯基的情况下，氟、氯或溴和碘被认为是卤素。作为特别优选的含义，R3表示4-乙基苯基。 R4优选为氢；C1-6-烷基或环丙基-C1-4-烷基，特别是环丙基甲基。在R4表示C1-6-烷基的情况下，该基团尤其是分支的且优选表示新戊基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、3-甲基丁基或2-甲基丙基。 优选地，R5和R9一起形成C1-3-亚烷基。 R10优选为C1-4-烷基；苄基或苯基。更优选，R10为苯基-C1-4-烷基或吡啶基-C1-4-烷基，例如吡啶基甲基，尤其是2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基或4-吡啶基甲基；或R9和R10一起形成C4-6-亚烷基。 特别优选的式I化合物选自N-{6--3-羟基-2，2-二甲基-色满-4-基}-4-乙基-苯磺酰胺；4-乙基-N-{3-羟基-2，2-二甲基-6--色满-4-基}-苯磺酰胺；4-乙基-N-{3-羟基-2，2-二甲基-6--色满-4-基}-苯磺酰胺和4-乙基-N-{3-羟基-2，2-二甲基-6--色满-4-基}-苯磺酰胺。4-乙基-N-{3-羟基-2，2-二甲基-6--色满-4-基}-苯磺酰胺为特别优选的式I化合物。 按照本专利技术，通过以下方法得到新的式I化合物 a)使通式II化合物， 其中R1，R2，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10和n如上定义，与通式III化合物反应， X-SO2-R3III 其中R3如上定义，且X为可裂解的离去基团，或 b)使通式IV化合物 其中R1，R2，R3和R4如上定义，与通式V化合物反应， 其中R5，R6，R7，R8，R9，R10和n如上定义。 按照方法变化形式a)的反应可在有机溶剂和在碱的存在下中使用常规的湿化学方法进行，其中有机溶剂在反应条件下为惰性，特别是偶极的非质子溶剂如二氯甲烷或这类溶剂的混合物形式。适宜的碱是非亲核性有机氮碱如低级叔烷基胺，例如三乙胺。过量的所用液体有机碱还可以作为溶剂使用。如果需要，该反应可通过已知的偶合辅助剂如4-N，N-二甲氨基吡啶(＝DMAP)催化。适合的反应温度在室温和80℃之间，例如65℃。适宜的反应压力在标准压力和大约200巴之间例如180巴。如果所使用的式III化合物为液体，在将式III化合物加入到溶于该溶剂中的式II化合物之后用已知的方法例如在减压下从反应混合物除去溶剂可能是有利的。其中在式II起始化合物中R4表示氢，使用等摩尔量的式III化合物是有利的。通常，卤素优选氯、溴或碘用作式III化合物中的离去基团X。此外，式II化合物与式III化合物的反应还可以在固相上，特别是在活性树脂如氨甲基聚苯乙烯(AMPS)上用已知的方法进行。该反应变化形式可优选用于较小量物质的制备，例如1至10mmol的规模。其中合成在固相上进行，优选容易过滤的碱如已知的聚合物支持的甲基哌啶(＝PS甲基哌啶)或聚合物-支撑物哌啶(＝PS哌啶)可以作为碱使用。用于固相合成适宜的反应温度在10℃和40℃之间，优选室温。式I化合物可用已知的方法从反应混合物中分离，如果必要用已知的方法纯化。在式I化合物中R9和/或R10不是芳环或杂芳环系的一部分的情况下，形成盐是可能的。因此可将产生的适合的游离式I化合物转化为其生理学相容的盐，或可将式I化合物的盐转化为游离的式I化合物。 该反应按照方法变化形式b)可用已知的氨酰化方法进行。式IV羧酸或其反应性衍生物如酰基卤，特别是酰基氯或酰基溴，可用作酰化试剂。如果式IV酸本身用作酰化试剂，其与式V氨基化合物的反应还可方便地在一种或多种已知的用于氨酰化反应的偶合试剂的存在下进行，其中用于氨酰化反应的偶合试剂例如1，1-羰二咪唑；氯甲酸乙酯；N-羟基苯并三唑(＝HOBT)；烷基碳二亚胺，例本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式Ⅰ化合物或其任何生理学相容的盐和／或溶剂合物，＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑［１］为Ｃ↓［１－４］－烷基；Ｒ↑［２］为Ｃ↓［１－４］－烷基；Ｒ↑［３］为苯基，其任选地被卤素、Ｃ↓［１－６］－烷基和Ｃ↓［１－ ４］－烷氧基中任意基团取代１－３次；Ｒ↑［４］为氢；Ｃ↓［１－６］－烷基或Ｃ↓［３－７］－环烷基－Ｃ↓［１－４］－烷基，Ｒ↑［５］为氢；且Ｒ↑［６］为氢；且Ｒ↑［７］为氢；且Ｒ↑［８］为氢；且 Ｒ↑［８］为Ｃ↓［１－４］－烷基；且Ｒ↑［１０］为Ｃ↓［１－６］－烷基；苯基－Ｃ↓［０－４］－烷基或吡啶基－Ｃ↓［０－４］－烷基；条件是当Ｒ↑［５］和Ｒ↑［９］一起形成Ｃ↓［２］－亚烷基时Ｒ↑［１０］不是苯基；或Ｒ↑［５］和 Ｒ↑［９］一起形成Ｃ↓［１－３］－亚烷基；或Ｒ↑［６］和Ｒ↑［９］一起形成Ｃ↓［１－３］－亚烷基；或Ｒ↑［７］和Ｒ↑［９］一起形成Ｃ↓［２－４］－亚烷基或Ｃ↓［１－３］－亚烷基氧基；或Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］一起形成Ｃ ↓［３－５］－亚烷基；或Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］一起形成Ｃ↓［４－６］－亚烷基；且ｎ为０或１。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：B莫罗尼，L马里森，D齐格勒，M穆利纳里奇，C博伊克，M韦斯克，K维特，Y菲舍，R布鲁克纳，
申请(专利权)人：索尔瓦药物有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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