雄性激素调节剂制造技术

本发明专利技术涉及一种新型的苄腈及其作为雄性激素受体调节剂的用途。本发明专利技术其它方面涉及该等化合物减少过量皮脂分泌及刺激毛发生长的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】雄性激素调节剂专利
本专利技术涉及一种新型的4-内酰胺节腈及其作为雄性激素受体调节 剂的用途。本专利技术其它方面涉及该等化合物减少皮脂分泌及刺激毛发 生长的用途。专利技术背景秃发或秃头是医学仍需緩解的普遍问题。尽管雄性激素与秃头有 关，但该脱发发生的生理机制仍不清楚。然而，已知毛发生长在罹患 壳发的个体有所不同。毛发不是连续性生长的，而是经历活动周期，其涉及生长期、静 止期及脱落期。人类的头皮通常含有自100， 00G至35G， OOO个毛发纤维 或毛干，其在三个不同阶段经历变形(a) 在生长相(毛发生长初期)，随着嚢细胞在合成角蛋白的过程中 快速分裂并分化，嚢(即发根)深入穿透皮肤，角蛋白是毛发的主要组 份。在未脱发的人类，该生长相持续一年至五年。(b) 过渡相(毛发生长中期)，其由有丝分裂中止加以标记且持续两 周至三周；及(c) 静止相(毛发生长终期)，其间毛发在头皮内保留达12周，直至 其由来自头皮下部的新的嚢生长取代。在人类，该生长周期是不同步的。个体可在该等三个相的每一者 中具有数千个嚢。然而，大多数毛嚢会处于毛发生长初期。在健康的 年轻人，毛发生长初期与毛发生长终期的比可高达9比1。在患有壳发 的个体，该比率减少至低至2:1。雄性型秃发源于对循环雄性激素的遗传敏感性的活化。其是最普 遍类型的秃发。其主要影响具有高加索血统的男性(50%)及女性(30W。 随着时间及年龄增长，毛干宽度及长度逐渐发生改变(此情况在有些人过早地发生)。末端毛逐渐转化为短的、纤细的、无色的柔毛。结果，男性在20多岁，女性在30多岁及40多岁开始注意到其毛发变得更细且 更短。在男性，大多数脱发发生于头顶。女性在其整个头皮上经历了 变稀。如上所述，毛发生长初期与毛发生长终期的比显著减小导致较 少的毛发生长。敏乐定是一种钾通道开放剂，其可促进毛发生长。敏乐定在美国 可以商标11(^&11^@购得。尽管敏乐定作用的确切机制尚不清楚，但其 对毛发生长周期的效果已得以很好地证明。敏乐定促进毛嚢的生长并 增加毛嚢处于生长相的时间段(即增加毛发生长初期与毛发生长终期 的比)。尽管敏乐定促进毛发生长，但该生长的化妆功效可差异很大。例 如，Roenigk曾报导涉及83位男性的临床试验结果，其使用3°/ 敏乐定的 局部用溶液达19个月的时间。55%的受试者出现了毛发生长。然而，仅 有20°/。的受试者认为生长与化妆有关。(Clin. Res. , 33， No. 4, 914A， 1985) 。 Tosti曾报导其受试者中有18. 1%出现了化妆上可接受的再生 长。(De函tologica， 173, No. 3， 136-138， 1986)。因jt匕，在该项 技术中需要能够在患有秃发的患者产生较高化妆上可接受毛发生长率 的化合物。专利技术概述根据本专利技术，已发现一类新型的雄性激素调节剂。该等化合物， 其盐类，及其溶剂合物可由如下式I来表示<formula>formula see original document page 7</formula>其中a) X'表示囟素、氰基、d-C6烷基、d-G烷氧基、N02、闺烷氧基 或卤烷基，b) 乂2表示氢、卣素、氰基、d-"烷基、d-"烷氧基、N02、卤烷 氧基或卣烷基，c) A表示为<formula>formula see original document page 8</formula>d) n表示整数0或l，e) 112表示一选自由氢、卣素、d-C6烷基、C「"烷氧基、囟烷基 及囟烷氧基组成的群的取代基，f) W表示一选自由下列组成的群的取代基i) 氢，ii) (C广CJ烷基，任选经取代，iii) (C2-CJ烯基，任选经取代，iv) (C2-CJ炔基，任选经取代，v) (C3-CJ环烷基，任选经取代，vi) (Cfd。)环烷基(C「CJ烷基，其中该垸基及环烷基部分每一者 均可任选经取代，vH) (C6-Ci。)芳基,任选经取代，viii) (C广d。)芳基(C「CJ烷基，其中该烷基及芳基部分每一者 均可任选经取代，ix) 杂芳基，任选经取代，x) 杂芳基(d-Cu)烷基，其中该杂芳基及烷基部分每一者均可任 选经取代，xi) 杂环，任选经取代，xii) 杂环(d-Cu)烷基，其中该烷基及杂环部分每一者均可经取代，xiii) -SO广(CH2)tU2-Y1，xiv) -C (OHClUtH-Y1,xv) -(CH丄-SR3，xvi) -(CH2)z-OR3，xvii) -(CH2)z-NR4R5,xviii) - (CH2)Z-C00R3，xix) -(CH2) z-CONR3，xx) —(CH2)z-NCOR3，xxi) -(CH丄OCOR3 ，及 xx ii) - (CH2) zH-Y1g) z表示一自l至6的整数，h) t表示一自0至6的整数，i) 每一Y4匀不存在，或可表示选自由(C广CJ环烷基、(C6-C10) 芳基、杂芳基及杂环组成的群的取代基，其任一者均可任选经取代，j)f表示一选自由下列组成的群的取代基a. 氢，b. (CrCj烷基，任选经取代，c. (C广CJ烯基，任选经取代，d. (C2-CJ炔基，任选经取代，e. (C3-CJ环烷基，任选经取代，f. (CfC!。)环烷基(C广C6)烷基，其中该烷基及环烷基部分每一者 均可任选经取代，g. ("-C。)芳基，任选经取代，h. (C6-d。)芳基(C广C6)烷基，其中该烷基及芳基部分每一者均可 任选经取代，i. 杂芳基，任选经取代，j. 杂芳基(d-CJ烷基，其中该杂芳基及烷基部分每一者均可任 选经取代，k.杂环，任选经取代，1.杂环(C，-d2)烷基，其中该烷基及杂环部分每一者均可经取代，m. 线)「SR3，n. (CH2)z-OR3， o. (CH2)Z-NR4R5， p.(亂-C00R3， q. (CH2)z-CONR3， r.(CH2)z-腦R3，及 s. (CH2)zOCOR3;k) 113表示一选自由氢、(d-d》烷基(其可任选经取代)、任选经 取代的(Crd。)芳基及(C6-d。)芳基(d-C6)烷基(其中烷基及芳基部分 的每一者可任选经取代)组成的群的取代基，i) r表示氢、d-c6烷基或c广d。芳基，m) R5表示氢或d-C6烷基；n) 或R4及R5可与邻近氮原子结合以形成一杂芳基或杂环部分。式I的化合物是雄性激素受体调节剂。该等化合物具有对雄性激素 受体的亲和力，且会由与受体结合而引起一生物效应。通常，该等化 合物可作为拮抗剂。在选定的实施方案中，其作为部分激动剂、完全 激动剂或组织选择性激动剂。作为雄性激素受体调节剂，该等化合物 可用于治疗或緩解与雄性激素受体活性不当相关的病症。用作拮抗剂 的此等病症的实例包括，但不限于，痤疮、过量皮脂分泌、雄性型壳 发、激素依赖癌，诸如前列腺癌(prostrate cancer), 及多毛症。作 为部分激动剂或完全激动剂的彼等化合物可用于治疗骨质疏松症、性 腺功能减退症、贫血，或用于刺激肌肉量的增长，尤其用于消耗病。本专利技术亦涉及含有至少一种该等化合物的医药组合物，其量可有 效地调节雄性激素受体的活性。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下式的化合物：＊＊＊Ⅰ或其医药学上可接受的盐，其中：ａ）Ｘ↑［１］表示卤素、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、ＮＯ↓［２］、卤烷氧基或卤烷基，ｂ）Ｘ↑［２］表示氢、卤素、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、卤烷氧基、ＮＯ↓［２］或卤烷基，ｃ）Ａ表示：＊＊＊ｄ）ｎ表示整数０或１，ｅ）Ｒ↑［２］表示一选自由氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、卤烷基及卤烷氧基组成的群的取代基，ｆ）Ｒ↑［１］表示一选自由下列各物组成的群的取代基：ｉ）氢，ｉｉ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］）烷基，任选经取代，ｉｉｉ）（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］）烯基，任选经取代，ｉｖ）（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］）炔基，任选经取代，ｖ）（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基，任选经取代，ｖｉ）（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其中该等烷基及环烷基部分每一者均可任选经取代，ｖｉｉ）（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基，任选经取代，ｖｉｉｉ）（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其中该等烷基及芳基部分每一者均可任选经取代，ｉｘ）杂芳基，任选经取代，ｘ）杂芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］）烷基，其中该等杂芳基及烷基部分每一者均可任选经取代，ｘｉ）杂环，任选经取代，ｘｉｉ）杂环（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］）烷基，其中该等烷基及杂环部分每一者均可经取代，ｘｉｉｉ）－ＳＯ↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－Ｙ↑［１］－Ｙ↑［２］－Ｙ↑［１］ｘｉｖ）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－Ｙ↑［１］－Ｙ↑［２］－Ｙ↑［１］ｘｖ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｚ］－ＳＲ↑［３］，ｘｖｉ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｚ］－ＯＲ↑［３］，ｘｖｉｉ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｚ］－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］，ｘｖｉｉｉ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｚ］－ＣＯＯＲ↑［３］，ｘｉｘ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｚ］－ＣＯＮＲ↑［３］，ｘｘ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｚ］－ＮＣＯＲ↑［３］，及ｘｘｉ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｚ］ＯＣＯＲ↑［３］；ｘｘｉｉ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｚ］－Ｙ↑［１］－Ｙ↑［２］－Ｙ↑［１］ｇ）ｚ表示一自１至６的整数，ｈ）ｔ表示一自０至６的整数，ｉ）每一Ｙ↑［１］均不存在，或独立表示选自由（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基、杂芳基及杂环组成的...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：SD伯雷特，V菲迪耶，胡梁燕，DM尤拉，BA莱福克，RK拉赫加，KE塞克斯顿，JA范坎普，
申请(专利权)人：沃尼尔朗伯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]