抑制KSP驱动蛋白活性的化合物制造技术

本发明专利技术涉及式Ⅰ化合物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［３］、Ｘ、Ｗ、Ｚ和环Ｙ如本文定义。本发明专利技术还涉及包含这些化合物的组合物，这些化合物用于治疗细胞增殖性疾病或与ＫＳＰ驱动蛋白活性有关的病症并且用于抑制ＫＳＰ驱动蛋白活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明抑制KSP驱动蛋白活性的化合物 专利
本专利技术涉及用于治疗细胞增殖性疾病或与驱动蛋白纺锤体蛋白(″KSP″)驱动蛋白活性有关的病症和用于抑制KSP驱动蛋白活性的化合物和组合物。
技术介绍
在美国和全世界，癌症是死亡的首要原因。癌细胞通常的特征是基本的增殖信号，细胞周期检测点缺陷以及凋亡通路缺陷。急需要开发新的可以阻断细胞增殖并且增强肿瘤细胞的凋亡的化学治疗药物。 传统的用于治疗癌症的治疗剂包括紫杉烷类和长春花碱类，其以微管为靶标。微管是有丝分裂纺锤体的整体结构元件，其负责将复制的姊妹染色单体分配到细胞分裂引起的各子细胞。微管的分裂或与微管动力学的干扰可以抑制细胞分裂并且诱发凋亡。 然而，微管在非增殖的细胞中也是重要的结构元件。例如，其在细胞内或沿着轴突的细胞器和小泡运输中是必需的。由于微管-靶向药物不能辨别这些不同结构之间的区别，它们可能会具有限制有效性和剂量的不希望的副作用。人们需要具有改良特异性的化学治疗药物，以消除副作用并改善有效性。 微管在功能上依赖于两类发动蛋白，驱动蛋白和动力蛋白。驱动蛋白是动力蛋白，其沿着微管产生移动。其特征是具有约320氨基酸长度的保守推动区。该推动区结合并水解作为能源的ATP，以驱动细胞货物沿着微管定向运动，并且也还包含微管结合界面(Mandelkow和Mandelkow，Trends Cell Biol.2002，12585-591)。 驱动蛋白呈现高度的功能多样性，且一些驱动蛋白在有丝分裂和细胞分裂期间是特别需要的。不同的有丝分裂的驱动蛋白牵涉有丝分裂的所有方面，包括双极纺锤体的形成、纺锤体动态和染色体运动。因此，干扰有丝分裂驱动蛋白的功能能够分裂正常的有丝分裂并阻断细胞分裂。特别是，已显示在中心体分离中需要的有丝分裂驱动蛋白KSP(也称EG5)在有丝分裂期间具有必需功能。其中KSP功能被抑制的细胞与非分裂中心体抑制了有丝分裂(Blangy等，Cell 1995，831159-1169)。这样，在复制的染色单体连接于玫瑰花样结构(rosette-likeconfiguration)结束时导致微管的单星排列(monoastral array)形成。进一步地，该有丝分裂停止导致肿瘤细胞的生长抑制(Kaiser等，J.Biol.Chem.1999，27418925-18931)。KSP抑制剂将有希望用于治疗增殖疾病如癌症。 驱动蛋白抑制剂是众所周知的，且一些分子最近己描述于文献中。例如，adociasulfate-2抑制一些驱动蛋白的微管-兴奋性三磷酸腺苷酶活性，包括CENP-E(Sakowicz等，Science 1998，280292-295)。玫瑰红内酯(Rose Bengal lactone)，另一个非选择性的抑制剂，通过阻断微管结合位点干扰驱动蛋白功能(Hopkins等，Biochemistry 2000，392805-2814)。Monastrol，一种利用表型的筛选分离出来的化合物，是一种KSP推动区的选择性抑制剂(Mayer等，Science 1999，286971-974)。用monastrol处理细胞使细胞停止在具有单极纺锤体的有丝分裂期。 KSP，以及其它有丝分裂驱动蛋白，是发现具有抗增殖活性的新型化学治疗的有吸引力的目标。需要在KSP抑制以及在治疗增殖疾病如癌症中有用的化合物。 专利技术摘要 在一个实施方案中，本专利技术涉及结构式I表示的化合物 或其可药用盐、溶剂合物或酯，其中 环Y是如式I所示稠合的5-至6-元芳基或5-或6-元杂芳基，其中在所述芳基和杂芳基中各可取代的环碳独立地被R2取代并且各可取代的环氮独立地被R6取代； W是N或C(R12)； X是N或N-氧化物； Z是S、S(＝O)或S(＝O)2； R1是H、烷基、烷氧基、羟基、卤素、-CN、-S(O)m-烷基、-C(O)NR9R10、-(CR9R10)1-6OH或-NR4(CR9R10)1-2OR9； 各R2独立地选自H、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤代烷基和烷基甲硅烷基，其中各所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立地任选被1-5个R9部分所取代； 各R3独立地选自H、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤代烷基和烷基甲硅烷基，其中各所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立地任选被1-5个R9部分所取代； 各R4和R5独立地选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR7、-C(O)R7和-C(O)OR7，其中各所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式Ⅰ代表的化合物：＊＊＊Ⅰ或其可药用盐、溶剂合物或酯，其中：环Ｙ是如式Ⅰ所示稠合的５－至６－元芳基或５－或６－元杂芳基，其中在所述芳基和杂芳基中各可取代的环碳独立地被Ｒ↑［２］取代并且各可取代的环氮独立地被Ｒ ↑［６］取代；Ｗ是Ｎ或Ｃ（Ｒ↑［１２］）；Ｘ是Ｎ或Ｎ－氧化物；Ｚ是Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）或Ｓ（＝Ｏ）↓［２］；Ｒ↑［１］是Ｈ、烷基、烷氧基、羟基、卤素、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－烷基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１ ０］、－（ＣＲ↑［９］Ｒ↑［１０］）↓［１－６］ＯＨ或－ＮＲ↑［４］（ＣＲ↑［９］Ｒ↑［１０］）↓［１－２］ＯＲ↑［９］；各Ｒ↑［２］独立地选自Ｈ、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、 －（ＣＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］）↓［０－６］－ＯＲ↑［７］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］、－Ｃ（Ｓ）Ｒ↑［４］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［７］、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ↑［７］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［７］、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ↑［７］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４］ＯＲ↑［７］、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ↑［４］ＯＲ↑［７］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ↑［７］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ↑［４］ＯＲ↑［７］、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ↑［７］、－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－ＮＲ↑［４］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［５］、－ＮＲ↑［４］Ｃ（Ｓ）Ｒ↑［５］、－ＮＲ↑［４］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［７］、－ＮＲ↑［４］Ｃ（Ｓ）ＯＲ↑［７］、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－ＯＣ（Ｓ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－ＮＲ↑［４］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－ＮＲ↑［４］Ｃ（Ｓ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－ＮＲ↑［４］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４］ＯＲ↑［７］、－ＮＲ↑［４］Ｃ（Ｓ）ＮＲ↑［４］ＯＲ↑［７］、－（ＣＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］）↓［０－６］ＳＲ↑［７］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［７］、－Ｓ（Ｏ）↓［１－２］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－Ｎ（Ｒ↑［７］）ＳＯ↓［２］Ｒ↑［７］、－Ｓ（Ｏ）↓［１－２］ＮＲ↑［５］ＯＲ↑［７］、－ＣＮ、－ＯＣＦ↓［３］、－ＳＣＦ↓［３］、－Ｃ（＝ＮＲ↑［７］）ＮＲ↑［４］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］（ＣＨ↓［２］）↓［１－１０］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］（ＣＨ↓［２...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JR塔葛特，TJ古奇，M拉波里，C波克，AD凯拉奇，于涛，朱宏钟，石南洋，萧玉玺，S帕里瓦，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]