本发明专利技术涉及用于抑制、调控和／或调节酪氨酸和丝氨酸／苏氨酸激酶和激酶样蛋白质例如ＲＡＦ激酶（在ＭＡＰ激酶信号通路具有功能的丝氨酸／苏氨酸激酶）的化合物。本申请还涉及包含这些化合物的组合物、使用它们治疗酪氨酸和丝氨酸／苏氨酸激酶和激酶样依赖性疾病如血管新生、癌症和心肌肥大的方法，并涉及其它主题。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为酪氨^/苏氨酸激酶抑制剂特别是B-RAF激酶的]\-苯甲酰胺概述本专利技术涉及用于抑制、调控和/或调节酪氨酸和丝氨^/苏氨酸激酶和激 酶样蛋白质例如RAF激酶(在MAP激酶信号通路具有功能的丝氨l苏氨酸 激酶)的化合物。本申请还涉及包含这些化合物的组合物、使用它们治疗酪 氨酸和丝氨i^/苏氨酸激酶和激酶样依赖性疾病如血管新生、癌症和心肌肥 大的方法，并涉及其它主题。背景细胞通过使用各种信号转导通路将其细胞外环境的各个方面传递给细 胞核。这些信号中的许多信号是通过蛋白激酶进行传递的，所述蛋白激酶 通过磷睃基团的转移激活各种因子。通过抑制适当的激酶活性中断信号转 导可能具有临床益处，这已经用伊马替尼证明，伊马替尼是bcr-abl激酶 的抑制剂，其以商标名GLEEVEC(在美国)或GLIVEC以其甲磺酸盐形式 上市销售。MAP激酶信号通路是本领域公知的生长因子将它们的增殖信号从细 胞外环境传递到细胞核的通路之一。生长因子激活位于细胞表面的跨膜受 体，该跨膜受体转而又引发级联反应，由此RAS被激活并将RAF激酶募 集至细胞膜，在细胞膜上RAF激酶被激活并转而激活MEK激酶，然后 MEK激酶激活ERK激酶。激活的ERK激酶可以移动至细胞核，在细胞 核中其激活各种基因转录因子。该通路的异常可导致基因转录、细胞生长 的改变并通过负性调节细胞凋亡和传递增殖与血管生成信号而促进肿瘤生 成。已经显示RAF激酶抑制剂可阻断通过MAP激酶信号通路的信号转导。已知RAF激酶家族有三个成员，被称为C-RAF(也称作RAF-1)、 B-RAF和A-RAF。据报道，B-RAF激酶通常#^癌症的多种体细胞点突 变之一所激活，包括59%受试的黑素瘤细胞系。参见，Davies， H.等人， Nature 417， 949-954 (2002)。本专利技术涉及一类可有效抑制一种或多种RAF 激酶家族成员的化合物的发现。所述化合物的RAF激酶抑制性质使得它们可用作治疗剂，用于治疗以 MAP激酶信号通路异常为特征的增殖性疾病，特别是许多以RAF激酶过量 表达或RAF激酶的激活突变为特征的癌症，例如具有突变的B-RAF的黑素 瘤，尤其是其中突变的B-RAF为V599E突变体的黑素瘤。本专利技术还提供了 用所述化合物治疗其它以MAP激酶信号通路异常为特征的病症、野生型 B-RAF或突变型B-RAF，特别是其中B-RAF突变的病症、例如具有突变的 B-RAF的良性痣(Nevi moles)的方法。
技术实现思路
本专利技术的 一个方面涉及式(I)化合物和治疗具有以通过酪氨酸和丝氨酸 /苏氨酸激酶以及激酶样蛋白质信号过量为特征的疾病的患者的方法，所述 方法包括给患者施用抑制激酶有效量的式(I)化合物。信号通路中优选的目 标是B-RAF，特别是突变型B-RAF。本专利技术的一个方面涉及通过式(I)描述的化合物或其可药用盐、S旨、前 药或N-氧化物。<formula>formula see original document page 11</formula>(I)其中A!和A2彼此独立地选自H、 NRaRb、 ORe、 SRe或烷基例如低级烷基或芳 基；其中Ra和Rb彼此独立地选自氢；OH;烃基(例如，烷基如低级烷基，链烯 基如低级链烯基，芳基或环烷基)或烃氧基(例如，烷氧基如低级烷氧基， 或芳氧基)，所述烃基部分任选被一个或多个选自下述的取代基取代卤 素和幾基(如例如在CFs情况下)；巯基；胍；NH2; NHRd; N(Rd)2;其中Rd为羟基或烷基例如d-C4烷基；其中Re选自氢和烃基(例如，烷基如低级烷基，链烯基如低级链烯基，芳基或环烷基)，所述烃基部分任选被一个或多个选自卣素和羟基(如例如在CF3情况下)的取代基取代； &和X2彼此独立地选自N或CRX例如CH); m、 n和s彼此独立地选自O、 1、 2、 3、 4和5;且 p为0或l，因而p + s》l(优选地，p-0和s-l); Y选自O、 S、 N或C,而且其中的Y为O或S， p = 0; V1和VS彼此独立地为选自低级烷基、胺、醚、酰胺、酯、脲、氨基甲酸盐、磺酰胺或直键的一种或多种的连接部分； VW和W^彼此独立地选自H、烷基、或取代或未取代的环状基团，例如芳基；Ar为取代或未取代的环状基团，例如芳基；而且W和R2，如果存在的话，彼此独立地选自氢、低级烷基、低级烷氧基、卣 素、羟基、氨基和一或二低级烷基氨基，其中，当n或m^l时，每个 Ri和I^可相同或不同。 本专利技术化合物的实例包括 iV-[3-(l-氨基-5， 6， 7， 8-四氬-2， 4， 4b-三氮杂芴-9-基)-苯基l苯甲酰胺； W國[3-(l-氨基-5， 6， 7， 8-四氬-2， 4， 4b-三氮杂芴-9-基)-苯基-3-(1， 1， 2， 2-四氟画 乙氧基)苯甲酰胺；AL嘧咬-5-基)-苯基-苯曱酰胺； AL嘧啶-5-基)-苯基]-苯甲酰胺；N-苯甲酰胺； 9-(3-氨基-苯基)-5， 6， 7， 8-四氩-2， 4， 4b-三氮杂芴-l-基胺； l-嘧咬-5-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯 甲酰基)-脲；N-[3-(l-氨基-5，6-二氢-8H-7-氧杂-2，4，4b-三氮杂-芴-9-基)-苯基-3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；和N-[3-(l-氨基-5， 6， 7， 8-四氢-2， 4， 4b-三氮杂芴誦9曙基)-苯基-3-(1， 1， 2， 2-四氟-乙氧基)苯曱酰胺。在本公开范围内，用于描述本专利技术化合物的通用术语具有下述意义， 另有说明除外。烷基优选具有最多20、更优选最多12个碳原子且为直链或单或多重支 化；优选低级烷基，尤其是d、 C2、 C3或C4烷基，特别是甲基、乙基、或 异丙基或叔丁基，其中的烷基可以被一个或多个取代基取代。特别优选的 的是未取代烷基，优选低级烷基。术语"低级"在涉及低级烷基、低级烷氧基、 一或二低级烷基氨基 (NHRd，N(Rd)2)、低级烷硫基(SRC)和其它具有烷基部分的取代基的烷基部 分时指具有最多且包括最多7个碳原子、尤其是l、 2、 3或4个碳原子的基团， 所讨论的基团应是未支化的或单或多支化的，例如正丁基、仲丁基、叔丁 基、正丙基、异丙基、甲基或乙基。这样的烷基取^J^是未取代的或被氢、羟基、硝基、氰基、低级烷氧基、c3、 c4、 c5、 <:6或<:7环烷基、氛基、或一或二低级烷基氨基取代的，另有说明除外。卣代低级烷基、卣代低级烷氧基、卣代低级烷硫基等指具有烷基部分 的取代基，而且其中的烷基部分被卣素单取代或全取代。卣代低皿基、 卣代低级烷氧基、卣代低级烷硫基等包括在取代的低级烷基、取代的低级 烷氧基、取代的低级烷疏基等范围内。烷基可任选被一个或多个链内杂原子间断，例如-O-，因而形成例如 醚键。环烃基包括环烷基和环烯基。环烷基优选为C3-d(r环烷基，特别是环丙基、二甲基环丙基、环丁基、 环戊基、环己基或环庚基，环烷基应是未取代的或被一个或多个、特别是l、2或3个取代基取代。杂环烷基与环烷基基本相同，区别在于至少一个环内碳原子被选自N、 O或S的杂原子置换。杂原子可以是N。环烯基和杂环烯基分别与环烷基和杂环烷勤目同，本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用盐、酯、前药或Ｎ－氧化物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ａ↓［１］和Ａ↓［２］彼此独立地选自Ｈ、ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］、ＯＲ↑［ｃ］、ＳＲ↑［ｃ］或烷基，例如低级烷基或芳基； 其中Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］彼此独立地选自氢；ＯＨ；烃基和烃氧基，所述烃基部分任选被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素和羟基；巯基；胍；ＮＨ↓［２］；ＮＨＲ↑［ｄ］；Ｎ（Ｒ↑［ｄ］）↓［２］； 其中Ｒ↑［ｄ］为羟基或烷基； 其中Ｒ↑［ｃ］选自氢和烃基，所述烃基任选被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代； Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］彼此独立地选自Ｎ或ＣＲ↑［ｃ］； ｍ、ｎ和ｓ彼此独立地选自０、１、２、３、４、５；且 ｐ为０或１，因而ｐ＋ｓ≥１； Ｙ选自Ｏ、Ｓ、Ｎ或Ｃ，且其中的Ｙ为Ｏ或Ｓ，ｐ＝０； Ｖ↑［１］和Ｖ↑［２］彼此独立地为连接基，所述连接基为包含低级烷基、胺、醚、酰胺、酯、脲、氨基甲酸酯、磺酰胺或直键的一种或多种的基团； Ｗ↑［１］和Ｗ↑［２］彼此独立地选自Ｈ、烷基、或取代或未取代的环状基团； Ａｒ为选自下述基团的取代或未取代的芳基：苯基、萘基、环氧乙烷基、三氟甲基二氮杂丙固基、１，２－氧硫杂环戊烷基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、硫代吡喃基、噻嗯基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、２Ｈ－吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、吡喃基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、中氮茚基、异氮茚基、３Ｈ－吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、枯烯基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、４Ｈ－喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、２，３－二氮杂萘基、二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β－咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、呋吖基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并吡喃基、异苯并二氢吡喃基和苯并二氢吡喃基； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］，如果存在的话，各自独立地选自氢、低级烷基、卤素和羟基，其中，当ｎ或ｍ≤１，每个Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可相同或不同。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：LB佩雷斯，T圣，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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