本发明专利技术提供了治疗或预防ＨＩＶ感染、或治疗ＡＩＤＳ或ＡＲＣ的化合物，包括施用其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］如本文所定义的根据式（Ⅰ）的化合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2,4-三唑-5-酮化合物的制作方法录酶抑制剂的1，2,4-三唑-5-酮化合物本专利技术涉及抗病毒治疗的领域，特别涉及用于治疗人免疫缺陷病毒 (HIV)介导的疾病的非核苷逆转录酶抑制剂。本专利技术提供了新的杂环化合 物、包含这些化合物的药物组合物、在单一疗法或组合治疗中采用所述化 合物来治疗或预防HIV介导的疾病的方法。人免疫缺陷病毒HIV是以免疫系统、特别是CD4+ T-细胞的破坏为特 征且护理人员易受机会感染的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的致病因子。 HIV感染还与艾滋病前期AIDS相关征候群(ARC)有关，其中所述ARC以 如持续性全身淋巴结病、发热和体重减轻的症状为特征。同其它逆转录病毒一样，HIV基因组编码称为gag和gag-pol的蛋白 质前体，所述的蛋白质前体通过病毒蛋白酶进行加工从而获得蛋白酶、逆 转录酶(RT)、内切核酸酶/整合酶以及病毒核的成熟结构蛋白。中断这种过 程可阻止正常传染性病毒的产生。已经做出大量努力以通过抑制病毒编码 的酶来控制HIV。目前可获得的化疗法针对两种重要的病毒酶HIV蛋白酶和HIV逆 转录酶。(J. S. G. Montaner等人，抗逆转录病毒疗法"现有技术的状态，，， Biomed. & Pharmacother. 1999 53:63-72; R. W. Shafer和D. A. Vuitton， 用于治疗1型人免疫缺陷病毒感染的高效抗逆转录病毒疗法(HAART), Biomed. & Pharmacother. 1999 53:73-86; E. De Clercq，抗-HIV化疗法的 新t艮.C"/r. AfW. CTie附.2001 8:1543-1572)。已经确定了两大类RTI抑制 剂核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)。NRTI通常是在与病毒RT相互作用之前必须被磷酸化的2'，3'-二脱氧 核苷(ddN)类似物。相应的三磷酸盐作为病毒RT的竟争性抑制剂或替代底 物起作用。在掺入核酸后，核苷类似物终止链延长过程。HIV逆转录酶具有DNA编辑能力，其通过裂解核苦类似物并继续链延长使耐药菌林克服 阻断作用。目前临床上所用的NRTI包括齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddl)、 扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)和替诺福韦(PMPA)。在1989年首次发现NNRTI。 NNRTI是在HIV逆转录酶的非底物结 合部位上可逆结合从而改变该活性部位的形状或阻断聚合酶活性的变构抑 制剂。(R. W. Buckheit， Jr.， #核茅逆脊录雜抻辦浙治^iZ/K^染的新 的治^YA合參和衷略^逸^， ￡bc/ eW / ve^》.Z)rw^ 2001 10(8)1423-1442; E. De Clercq ##茅逆辟录雜#辦;^^7\^77>)在治#77/)^/ 4' ^哞W^"^, Jw"v/m/W^. 1998 38: 153-179; G. Moyle， ^^,夯逆挣录綈抻 賴浙^戎病#治#哞的新#^， /)rw^s 2001 61(1): 19-26)。虽然已经在实验 室中确定了三十种以上的NNRTI结构类型，但是仅有三种化合物已经被 批准用于HIV治疗依法韦仑、奈韦拉平和地拉韦啶。虽然NNRTI最初 被看作一类有希望的化合物，但是体外和体内研究很快表明NNRTI对耐 药HIV菌林出现的障碍较小，并且具有种属特异性毒性。在RT中仅一个 点突变常常形成耐药性。虽然使用NRTI、 PI和NNRTI的组合治疗在大多数情形下显著降低 病毒载量并减緩疾病进程，但是仍然有显著的治疗问题。鸡尾酒疗法不是 对所有患者都有效，通常可能发生严重的不良反应，并且HIV病毒的迅速 复制被证明易于产生野生型蛋白酶和逆转录酶的突变耐药变体。于2004年3月23日提交的美国专利7>开20040192704 (J. P. Dunn等 人)公开了治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法、或治疗AIDS或 ARC的4-烷基-5-氧代-4，5-二氢-lH-[l，2，4三唑-3-基甲基化合物。于2004 年3月23日提交的美国专利公开20040198736 (丄P. Dunn等人)公开了可 用于治疗HIV感染的峻溱酮化合物。这两份公开整体引入本文作为参考。虽然现有的治疗选择降低了疾病的严重程度并延长了生命，但是常需 要包括多种治疗成分的复杂的给药方法，且一些患者经受不想要的副作用， 可能十分严重地限制其使用或威及患者的M性。对现有治疗选择的抗性 林的出现使对抗抗性抹的活性新化合物的开发成为重要目标。仍需要有抗野生型和常发生的HIV抗性林活性的更安全的药物。本专利技术涉及抑制HIV逆转录酶的新杂环化合物、用于治疗或预防人体 免疫缺陷病毒(HIV)感染、或通过施用所述化合物和包含所述化合物与至少 一种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合的药物组合物治疗AIDS或ARC的 方法，其中所述化合物是式I化合物及其可药用盐，其中R1是d—6烷氧基或d_6卤代烷氧基；R"是被1至3个在每次出现时 独立地选自d-6烷基、Cw卤代烷基、d—6烷氧基、Cw卣代烷氧基、氰基、 卣素的基团取代的苯基；W是氢或d-6烷基。如本文所用的短语"一个(种)"实体指一个(种)或多个(种)该实体；例 如，化合物指一种或多种化合物或者至少一种化合物。照此，术语"一个 (种)"、"一个(种)或多个(种)"和"至少一个(种)"在本文可互换使用。短语"如上(文)定义"指在专利技术概述中给出的最宽的定义。如本文所用的术语"任选"表示随后描述的事情或情况可以但非必须 发生，并且该描述包括其中事情或情况发生的情形和其中事情或情况未发 生的情形。例如，"任选取代的"表示该部分可以是氢或取代基。在本专利技术的一个实施方案中，提供了依照式I的化合物，其中R1、 R2 和R3亦如本文前文所述。在本专利技术的另一个实施方案中，提供了依照式I的化合物，其中R1 是d—6烷氧基，R"是Ci6烷基，且R"是被1至3个在每次出现时独立地选自Cw烷基、C，—6卤代烷基、d—6烷氧基、d—6卤代烷氧基、M、鹵素的基团取代的苯基。在本专利技术的另一个实施方案中，提供了一个依照式I的化合物，其中R1是d—6烷氧基，R3是d-6烷基，且R2是被1至3个独立地选自d-6卣 代烷基、卣素和氰基的基团取代的苯基。在本专利技术的另一个实施方案中，提供了依照式I的化合物，其中R1 是曱氧基或乙氧基，R"是甲基或乙基，且W是被1至3个独立地选自d_6 卣代烷基、g素和氰基的基团取代的苯基。在本专利技术的另一个实施方案中，提供了根据权利要求1其中化合物有 依照式Ia的结构的化合物，W是曱基或乙基，且W是二氟甲基、三氟甲基、氣或氛基o在本专利技术的另一个实施方案中，提供了依照式I的化合物，其中所述式是3-氯-5-[2-氟-6-甲氧基-3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-lH-[l，2，4三唑-3-基 甲基)-苯氧基卜节腈或3-二氟曱基-5-[2-氟-6-甲氧基-3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-lH-[l,2,4三唑-3-基甲基)-苯氧基卜节腈。在本专利技术的另一个实施方案中，给需要其的患者提供治疗或预防人体 免本文档来自技高网...
【技术保护点】
根据式Ⅰ的化合物及其可药用盐：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１－６］烷氧基或Ｃ↓［１－６］卤代烷氧基；Ｒ↑［２］是被１至３个在每次出现时独立地选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］卤代烷氧基、氰基、卤素的基团取代的苯基；Ｒ↑［３］是氢或Ｃ↓［１－６］烷基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M马丁，H沃拉，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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