一种抗糖尿病化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种抗糖尿病化合物及其制备方法和用途，属于医药技术领域。所述化合物的化学结构如式(I)所示：其中，R为i-Pr、Cl及COCH2Cl。本发明专利技术以2-氯5-溴苯甲酸和D-葡萄糖内酯为起始原料，经过反应，最终得到了三种Dapagliflozin衍生物，本发明专利技术不同定位基团的傅克酰基化反应的反应条件，确定了它们最佳反应条件，还运用了一种新型拆分立体异构的方法，优化反应条件，大大降低反应成本，提高了产率，且所使用的原料价廉易得，具有广泛的适用性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种抗糖尿病化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
糖尿病是一种因为体内胰岛素绝对或者相对不足所引起的一系列临床综合病症，研究表明它不仅和遗传基因有非常密切的关联，而且还和日常生活习惯也密切相关。糖尿病的主要临床病症多表现为多饮、多尿、多食但是体重却下降(“三多一少”)，以及血糖含量高、尿液中含葡萄糖(正常尿液中不应该含有葡萄糖)等，多种临床病症。糖尿病能够引发多种并发症，如果糖尿病人没有得到有效的治疗，就会引发一些急性并发症，如非酮高渗性昏迷症、低血糖、酮症酸中毒等。如果病情严重，就会引发长期并发症如：慢性肾衰竭(即糖尿病肾病，是患者进行血液透析的主要原因)、心脑血管疾病、视网膜病变(即糖尿病眼病，是非老龄成年人失明的主要疾病)、神经病变和微血管病变等。其中，微血管病变可能导致患者伤口难以愈合，如果足部有难以愈合的伤口则有可能会引起坏疽(即俗称的“糖尿病足”)，导致患者必须截肢。Dapagliflozin是一种新型口服治疗2型糖尿病的药物，以其良好的药效、较小的毒副作用已经成为人们研究的热点。在众多的改造研究中，人们发现对末端苯环进行改造，较容易得到药效较好的新药。所以最近几年，人们一直致力于研究末端苯环上的的改造。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种抗糖尿病化合物及其制备方法。本专利技术采用如下技术方案：本专利技术的抗糖尿病化合物的化学结构如式(I)所示：其中，R为i-Pr、Cl及COCH2Cl。优选取代基R为i-Pr，化学结构如下：本专利技术的抗糖尿病化合物还包括式(I)化合物药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药。本专利技术的抗糖尿病化合物的合成路线如下：步骤a，将化合物5与化合物7得到化合物8：步骤b,将化合物8得到化合物9：步骤c,将化合物9得到化合物10：步骤d,将化合物10得到式(I)化合物：化合物5的合成路线如下：步骤a11:步骤a12:步骤a13:化合物7的合成路线如下：本专利技术的抗糖尿病化合物的制备方法的具体步骤如下：步骤a：按化合物5、n-Buli、化合物7和对甲苯磺酸的摩尔比为1:1.2:1.2:1，称取化合物5放入THF:toluene＝1:2的混合溶液中，在氮气的保护下，搅拌冷却到-78℃，然后逐滴加入n-Buli，在此温度下，搅拌30min，然后将化合物7和甲苯溶液逐渐加入到反应液中，在-78℃搅拌反应3h,向反应液加入饱和NH4Cl淬灭反应，分离有机相和水相,水相用甲苯萃取三次，合并有机相真空浓缩，将残渣溶于甲醇中，冷却到0℃，加入对甲苯磺酸，升温到15℃搅拌反应，过夜，反应结束后，冷却到0℃，加入饱和NaHCO3溶液洗涤，静置分层，萃取,真空浓缩，得到化合物8；步骤b：按化合物8、三乙基硅烷和三氟化硼乙醚溶液的摩尔比为1:2:1.4，将化合物8溶于V乙腈：V二氯甲烷＝1:1溶液中，冷却到-15℃，搅拌10min，滴加三乙基硅烷，维持温度搅拌30min，在氮气的保护下逐滴加入的三氟化硼乙醚溶液，温度控制在-10℃～-15℃之间，反应5h，停止反应，得到化合物9；步骤c：按化合物9和L-脯氨酸的摩尔比为1:4，将反应器中加入化合物9、L-脯氨酸和V乙醇/V水＝14:1的混合液，加热至回流，反应1h后，逐渐冷却到60℃，有白色固体生成，然后在慢慢滴加正己烷，搅拌3h后，自然冷却到室温，过滤得到白色固体，用正己烷洗涤三次，在100℃于真空干燥箱中烘干，得化合物10；步骤d：把化合物10溶于乙酸乙酯和水中，加热至回流，直到溶液变为澄清后，立即趁热分离有机相和水相，有机相干燥过夜，过滤，浓缩，硅胶柱层析得到式(I)化合物。化合物5的具体合成步骤如下：步骤a11：按2-氯-5-溴苯甲酸和草酰氯的摩尔比为1:1.2，取2-氯-5-溴苯甲酸于三口瓶中，加入无水二氯甲烷，将反应瓶放置冰水中，搅拌十分钟，然后，滴加草酰氯，室温下反应过夜，反应结束后，蒸干溶剂，得到化合物2；步骤a12：按化合物2、异丙苯和无水AlCl3的摩尔比为1:1.3:1.5，取化合物2放入圆底烧瓶中，依次加入无水二氯甲烷和异丙苯，将反应瓶放入冰盐浴中，搅拌十分钟，称取无水AlCl3，分批加入反应液中，温度不要超过-4℃，在5℃下搅拌反应4小时，然后向反应液中加入冰水，半小时后分离出有机相和水相，有机相用1N的HCl洗涤三次，再用饱和的NaHCO3溶液洗至中性，然后用饱和食盐水洗涤三次，最后用无水MgSO4干燥，然后过滤、浓缩纯化得到化合物4；步骤a13：按化合物4和三乙基硅烷的摩尔比为1:2.8，将化合物4溶于三氟乙酸中，然后滴加三乙基硅烷，室温下搅拌十分钟后滴加一滴三氟甲磺酸，然后升温至回流，反应3h后停止，将反应液浓缩，其残渣溶解在乙酸乙酯中，用水洗三次，再用饱和的NaHCO3溶液洗至中性，最后用无水MgSO4干燥过夜，过滤，浓缩纯化得到化合物5。化合物7的具体合成步骤如下：按D-葡萄糖内酯和三甲基氯硅烷的摩尔比为1:7，称取D-葡萄糖内酯放入圆底烧瓶中，加入无水四氢呋喃和N-甲基吗啉，搅拌冷却到-5℃，然后滴加三甲基氯硅烷，搅拌15min后升温到35℃反应5h，停止反应，在0℃时向反应液先加入甲苯，后加入水，期间温度不要超过10℃，静置分层，有机相依次用饱和NaH2PO4和饱和食盐水洗涤，然后用无水MgSO4干燥过夜，过滤，回收溶剂，将残渣溶于甲苯，再彻底蒸除溶剂，得化合物7。本专利技术的化合物可以用于制备治疗糖尿病药物。本专利技术还包括一种治疗糖尿病的药物组合物，所述组合物中含有如式(I)所述的化合物。本专利技术的积极效果如下：本专利技术以2-氯5-溴苯甲酸和D-葡萄糖内酯为起始原料，经过反应，最终得到了三种Dapagliflozin衍生物，通过1HNMR、13CNMR和MS确定了所得化合物的结构，并且测定了这些化合物的熔点，本专利技术不同定位基团的傅克酰基化反应的反应条件，确定了它们最佳反应条件，还运用了一种新型拆分立体异构的方法，优化反应条件，大大降低反应成本，提高了产率，且所使用的原料价廉易得，具有广泛的适用性。Dapagliflozin及其衍生物具有很好的药效。具体实施方式下面进一步阐述本专利技术的具体实施方式：实施例12-氯-5-溴苯甲酰氯2的合成取2-氯-5-溴苯甲酸0.59g(2.51mmol)于15mL三口瓶中，加入5ml的无水二氯甲烷，将本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗糖尿病化合物，其特征在于：所述化合物的化学结构如式(I)所示：其中，R为i‑Pr、Cl及COCH2Cl。

【技术特征摘要】
1.一种抗糖尿病化合物，其特征在于：所述化合物的化学结构如式(I)所示：
其中，R为i-Pr、Cl及COCH2Cl。
2.如权利要求1所述的抗糖尿病化合物，其特征在于：还包括该化
合物药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药。
3.一种制备如权利要求1所述化合物的方法，其特征在于：所述方
法的合成路线如下：
步骤a，将化合物5与化合物7得到化合物8：
步骤b,将化合物8得到化合物9：
步骤c,将化合物9得到化合物10：
步骤d,将化合物10得到式(I)化合物：
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：化合物5的合成路线如下：
步骤a11:
步骤a12:
步骤a13:
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：化合物7的合成路线如下：
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述方法的具体步骤如下：
步骤a：
按化合物5、n-Buli、化合物7和对甲苯磺酸的摩尔比为1:1.2:1.2:1，称取化合物5放入
THF:toluene＝1:2的混合溶液中，在氮气的保护下，搅拌冷却到-78℃，然后逐滴加入n-
Buli，在此温度下，搅拌30min，然后将化合物7和甲苯溶液逐渐加入到反应液中，在-78℃搅
拌反应3h,向反应液加入饱和NH4Cl淬灭反应，分离有机相和水相,水相用甲苯萃取三次，合
并有机相真空浓缩，将残渣溶于甲醇中，冷却到0℃，加入对甲苯磺酸，升温到15℃搅拌反
应，过夜，反应结束后，冷却到0℃，加入饱和NaHCO3溶液洗涤，静置分层，萃取,真空浓缩，得
到化合物8；
步骤b：
按化合物8、三乙基硅烷和三氟化硼乙醚溶液的摩尔比为1:2:1.4，将化合物8溶于V乙腈：
V二氯甲烷＝1:1溶液中，冷却到-15℃，搅拌10min，滴加三乙基硅烷，维持温度搅拌30min，在氮
气的保护下逐滴加入的三氟化硼乙醚溶液，温度控制在-10℃～-15℃之间，反应5h，停止反
应，得到化合物9；
步骤c：
按化合物9和L-脯氨酸的摩尔比为1:4，将反应器中加入化合物9、L-脯氨酸和V乙醇/V水＝
14:1的混合液，加热至回流，反应1h后，逐渐冷却到60℃，有白色固体生成，然后在慢慢滴加
正己烷，搅拌3h后，自然冷却到室温，过滤得到白色固体，用正己烷洗涤三次，在100℃于真
空...

【专利技术属性】
技术研发人员：聂丽娟，李响敏，
申请(专利权)人：南昌大学，
类型：发明
国别省市：江西;36