本发明专利技术关于新颖的哌啶羧酸酰胺衍生物及其用作制备医药组合物的活性成份的用途。本发明专利技术亦关于包括用于制备此等新颖化合物的方法、包含此等化合物的医药组合物及使用此等化合物作为肾素抑制剂的相关方面。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术关于新颖的式(I)化合物。本专利技术亦关于包括制 备该等化合物的方法、包含式(I)化合物的医药组合物及特 别是彼等于心血管病症及肾功能不全症中作为肾素抑制剂 的用途。
技术介绍
在肾素-血管收縮素系统(RAS)中，生物活性的血管收縮 素II(Ang II)由二个步骤的机制所产生。高度专 一 性酵素肾 素将血管收縮素原裂解成血管收縮素I(Ang 1)，然后藉由较 少专 一 性的血管收縮素转化酵素(ACE)将其进 一 步处理变 成Ang II 。 Ang II已知作用在至少两个称为AT,及AT2的受体 亚型上。然而ATi似乎传达了大部分Ang II已知的功能，而 AT2的角色仍为未知。RAS的调节代表在治疗心血管疾病上一主要的进展。 ACE抑制剂及ATJ且断剂已被用于治疗高血压(Waeber B.等 人，"The renin-angiotensin system: role in experimental and human hypertension", in Birkenhager W. H., Reid J. L. (eds): Hypertension, Amsterdam, Elsevier Science Publishing Co, 1986， 489-519; Weber M. A.， Am. J. Hypertens.， 1992， 5， 247S)。此外，ACE用于肾保护作用(Rosenberg M. E.等人， Kidney International, 1994, 45, 403; Breyer J. A. et al.， Kidney International, 1994, 45, S156)、 充血性心脏衰竭 (Vaughan D. E.等人，Cardiovasc. Res.， 1994, 28, 159; Fouad-Tarazi F.等人，Am. J. Med.， 1988, 84 (Suppl. 3A), 83) 及心肌梗塞(Pfeffer M. A.等人，N. Engl. J. Med., 1992, 327,669)。发展肾素抑制剂的基本原因为肾素的专 一 性(Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645)。对肾素而言，已知 的唯一受质为血管收縮素原，其仅可被肾素处理(在生理条 件下)。相反的，除了 Ang I外，ACE亦可裂解缓激肽 (bradykinin)及可被糜蛋白酶(chymase)(—种丝胺酸蛋白酶) 绕过(Husain A., J. Hypertens.， 1993, 1 1， 11 5 5)。因lh匕在病患 中，ACE的抑制作用可导致缓激肽堆积而造成咳嗽(5-20%) 及潜在威胁生命的血管性水肿(0.1-0.2%)(Israili Z. H.等 人，Annals of Internal Medicine, 1992, 1 17， 234)。糜蛋白 酶不受ACE抑制剂所抑制。因此，以ACE治疗的病患体内 仍可形成Ang II。阻断AT,受体(例如以洛沙坦(losartan))在 另一方面使其它AT-受体亚型(例如AT。过度暴露于Ang II ， 其浓度因AT,受体的阻断而明显的增加。总而言之，在阻断 RAS的功效上及在安全方面，专利技术人预期肾素抑制剂会显 现与ACE抑制剂及及AT,阻断剂不同的医药面貌。以肾素抑制剂所作的临床实验非常有限(Azizi M.等 人，J. Hypertens., 1994， 12， 419; Neutel J. M.等人.，Am. Heart, 1991, 122， 1094)，其原因为其拟肽的特性会造成不 足的口服活性(Kleinert H. D.， Cardiovasc. Drugs, 1995， 9, 645)。因为此种问题及高物料成本，数种化合物的临床上 开发已经停止。仅有 一 种含有四个对映中心的化合物已进 入临床试验(Rahuel J.等人，Chem. Biol.， 2000， 7, 493; Mealy N. E., Drugs of the Future, 2001， 26, 1 139)。因]l:匕， 极需有具有良好口服生物可利用性及较长作用期间的肾素 抑制剂。最近，已有人描述了第一种在体外显示有高活性 的非肽肾素抑制齐lJ(Oefner C.等人，Chem. Biol.， 1999， 6, 127; Patent Application WO 97/09311; MSrki H. P.等人，II Farmaco, 2001, 56， 21)。然而，此等化合物的发展状况仍为未知。
技术实现思路
本专利技术关于非肽性质及低分子量的肾素抑制剂。本文 描述具口服活性的式(I)肾素抑制剂，其具有较长的作用期 间且对血压调节之外的适应症具活性，可使组织肾素糜蛋 白酶系统活化而导致病理生理学上改变局部功能例如肾、 心脏及血管重构、动脉硬化及可能的再阻塞。所以，本发 明描述此等式(I)的非肽肾素抑制剂。特而言之，本专利技术关于新颖的式(I)化合物<formula>formula see original document page 11</formula>(i)其中w为苯基环或含有一至四个氮原子的六员、非苯并稠合芳香环，其中该环于对位经V取代；V代表一个键;-(CH2)r-; -A-(CH2)s-; -CH2-A-(CH2)t-; -(CH2;>s-A-; -(CH2)2-A-(CH2;)u-; -A-(CH2: v-B-; -CH2-CH2-CH2-A-CH2-; -A-CH2-CH2-B-CH2-; -CH2-A-CH2-CH2-B-; -CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-; -A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-; -CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-; -CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-; -CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-; -0-CH2-CH (OCH3)-CH2-0- ;-0-CH2-CHCCH3: -CH2-0- ; -0-CH2-CH CGF3)-GH2-0- ; -0-CH2-C(CH3)2-CH2-0- ; -0-CH2-C (CH3)2-0- ; -0-C(CH3)2-CH2-0- ; -0-CH2-CHCCH3;)-0-;-0-CH(CH3)-CH2-0- ;-0-CH2-C(CH2CH2)-O-;或-O-C (CH2CH2)-CH2-0-;A及B独立的代表-O-或-S-，较佳的为-O"U代表未取代的芳基；经单-、双-、三-或四取代的芳基， 其中该等取代基独立的由下列组成的群中选出卣素、烷基、烷氧基及-CF3;或经单-、双-或三-取代的杂芳基，其中该等取代基独立的由下列组成的群中选出卤素、烷基、烷氧基及-CF3;Q代表亚甲基或亚乙基，较佳的为亚甲基；M代表芳基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基或四氢喹啉基，其中该等基团视需要可经独立的由下列组成的群中选出的取代基单-或双-取代本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种由式（Ⅰ）的哌啶羧酸酰胺组成的群中选出的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｗ为苯基环或含有一至四个氮原子的六员、非苯并稠合芳香环，其中该环于对位经Ｖ取代； Ｖ代表一个键；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－；－Ａ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ］－；－ＣＨ↓［２］－Ａ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ］－Ａ－；－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ａ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｕ］－；－Ａ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｖ］－Ｂ－；－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ａ－ＣＨ↓［２］－；－Ａ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｂ－ＣＨ↓［２］－；－ＣＨ↓［２］－Ａ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｂ－；－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ａ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－；－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ａ－ＣＨ↓［２］－；－Ａ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｂ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－；－ＣＨ↓［２］－Ａ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｂ－ＣＨ↓［２］－；－ＣＨ↓［２］－Ａ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｂ－；－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ａ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｂ－；－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（ＯＣＨ↓［３］）－ＣＨ↓［２］－Ｏ－；－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）－ＣＨ↓［２］－Ｏ－；－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（ＣＦ↓［３］）－ＣＨ↓［２］－Ｏ－；－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－；－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］－Ｏ－；－Ｏ－Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－；－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）－Ｏ－；－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）－ＣＨ↓［２］－Ｏ－；－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｃ（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］）－Ｏ－；或－Ｏ－Ｃ（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］）－ＣＨ↓［２］－Ｏ－； Ａ及Ｂ独立的代表－Ｏ－或－Ｓ－； Ｕ代表未经取代的芳基；经单－、双－、三－或四取代的芳基，其中该等取代基独立的由下列组成的群中选出：卤素、烷基、烷氧基及－ＣＦ↓［３］；或经单－、双－或三－取代的杂芳基，其中该等取代基独立的由下列组成的群中选出：卤素、烷基、烷氧基及－ＣＦ↓［３］； Ｑ代表亚甲基或亚乙基； Ｍ代表芳基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基或四氢喹啉基，其中该等基团视需要可经独立的由下列组成的...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：奥利维尔贝曾康，克里斯托夫博斯，丹尼尔比尔，奥斯汀智宇陈，奥利维尔考民伯伊夫，丹尼尔杜比，瓦尔特菲施利，考里纳格里索斯托米，尤博斯雷门，西尔维娅理查德比洛斯泰恩，蒂埃里西费朗，迈克尔蒂里恩，托马斯韦勒，
申请(专利权)人：埃科特莱茵药品有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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