本发明专利技术公开了具有抗肿瘤和抗血管生成活性的带有异羟肟基团的联苯基和苯基－萘基化合物。这些化合物因此特别适用于治疗抗药性肿瘤。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有抗肿瘤和抗血管生成活性的带有异羟肟基团的联 苯基和苯基-萘基化合物。
技术介绍
已经报道了与本文所述化合物类别在结构上有关的几种化合物的 抗增殖和抗血管生成活性。据报道，(6--2-萘曱酸(AHPN) 也称作CD437) (Cancer Reasearch， 2002; 62(8)， 2430-6; Blood， 2000; 95， 2672-82; Leukemia, 1999, 13, 739—49; Cancer Letters, 1999, 137， 217-2)对视黄酸受体-y ( RAR-y )是选择性的，会抑制 乳腺癌、黑素瘤和子宫颈癌细胞系的细胞生长和诱导其凋亡，包括那 些全反式-维曱酸-(ATRA-)抗性的癌细胞系，其机理不依赖于受体结合 (WO9703682; J. Med. Chem. 1995， 38， 4993-5006)。另外，有些与该类化合物有关的化合物，例如TAC-101 (Clin. Cancer Res. 1999， 5， 2304-10)或衍生物例如RE-80， AM-580 或Am-80 (Bur. J. Pharmacol. 1993， 249, 113-6)，已经表现出抗血 管生成性质。最近，已经描迷了新化合物，它们是丙烯酸的联苯基衍生物 (Cincinelli R.等，J. Med. Chem. 2003， 46: 909-912和W003/11808)。 更具体地，证实了命名为ST1926的化合物(f-3-(4'-羟基-3'-金刚烷 基联苯-4-基)丙烯酸)对一大组人肿瘤细胞具有有效的抗增殖活性。据报道，最近开发的CD437类似物之一，化合物(^)-4--3-氯肉桂酸(3-Cl-AHPC) (Dawson, M. I.等 J.Med. Chem. 2004， 47(14)， 3518-3536; W00348101)，在体外和体内抑制癌细胞的增殖和诱导其凋亡。专利JP10182583公开了一些对癌细胞具有诱导分化作用和可以 用作治疗恶性肿瘤、自身免疫病和皮肤病的药物的苯基肉桂基异羟肟
技术实现思路
本专利技术化合物的特征在于存在异羟肟基团，它令人惊奇地赋予化 合物显著的抗肿瘤活性。更具体地，本专利技术化合物出乎意料地对变得 抗其它已知抗肿瘤化合物的肿瘤细胞系有活性，所述其它已知抗肿瘤 化合物属于相关的化学试剂类别，但是不含有异羟肟基团。因此，本专利技术的主要目的是，提供式(I)的联苯基和苯基-萘基化 合物(phenylcinnamohydroxamic acid)衍生物，<formula>complex formula see original document page 6</formula> 其中^R1选自H，金刚烷基，Cl;參R2选自0Me, Cl， CN，和(CH2)n0H，其中n选自0， 1和2;或争R2与它连接的环一起，形成亚曱基-或亚乙基-二氧基衍生物； 參R3选自H和C1;參A是下述二价基团之一(反式)，，或与它连接 的环一起，形成萘基。如前所述，本专利技术化合物表现出意外的对变得抗其它已知抗胂瘤 化合物的肿瘤细胞系的抗肿瘤活性。优选地，它们具有小于5、更优选地接近1的抗性指数。抗性指 数是在抗性肿瘤细胞系上测得的IC50和在敏感肿瘤细胞系上测得的IC50之间的比;关于该值的测定，可以参考标题为"生物学研究"的相应部分。下面是一些最优选的根据本专利技术的化合物E-3-(4'-羟基-联苯-4-基)-N-羟基-丙烯酰胺(ST2782);E-3' -N-羟基-丙烯酰胺(ST2992);6- -萘-2-甲酸N-羟基酰胺(ST2142);6- -萘-2-甲酸N-羟基酰胺(ST3259);3- 二喁英-6-基)-苯 基]-N-羟基-丙烯酰胺(ST3081);(3'-金刚烷-l-基-2-氯-4'-羟基-联苯-4-基)-N-羟基-丙烯 酰胺(ST3088);E-3- (3'-金刚烷-l-基-4'-甲氧基-联苯-4-基)-N-羟基-丙烯酰胺 (ST3056);E-3- (4'-羟基甲基-联苯-4-基)-N-羟基-丙烯酰胺(ST 32 5 8); 五-3- (3'-氯-4'-羟基-联苯-4-基)-N-羟基-丙烯酰胺(ST3192); -N-羟基-丙烯酰胺(ST"95); -N-羟基-丙烯酰胺(ST3604);和 A-3--N-羟基-丙烯酰胺(ST3483)。得到的实验结果(记载在标题为"实施例"的部分中)证实，单独 的和与其它已知的抗肿瘤药物相组合的式(I)化合物，是可用于治疗肿 瘤的试剂。本文所述的本专利技术的另 一个目的是，通式(I)的化合物和它们在医 药领域的应用。本文所述的本专利技术的另一个目的是，药物组合物，其含有作为活 性成分的式(I)化合物和至少药学可接受的赋形剂和/或稀释剂。本文所述的本专利技术的另 一个目的是，通式(I)的化合物和它们的制备方法o本文所述的本专利技术的另 一个目的是，含有式(I)化合物作为活性成分的用于治疗肿瘤病状的药物组合物，其中所述肿瘤选自肉瘤，癌， 类癌，骨肺瘤，神经内分泌肿瘤，淋巴系白血病，急性早幼粒细胞 白血病，髓细胞性白血病，单核细胞白血病，巨核细胞白血病和霍 奇金病。本文所述的本专利技术的另 一个目的是，含有式(I)化合物作为活性成 分的用于治疗肿瘤病状的药物组合物，其中所述肿瘤已经表现出对用 于相同治疗的其它抗肿瘤剂的抗药性。本文所述的本专利技术的另一个目的是药物组合物，其含有作为活性 成分的式(I)化合物，与一种或多种已知的抗肿瘤剂相组合，其中所述 抗肿瘤化合物选自烷化剂，拓朴异构酶抑制剂，抗微管蛋白剂，嵌 入化合物，抗代谢物，天然产物例如长春花生物碱，鬼臼乙叉甙， 抗生素，酶，紫杉烷类，和细胞分化化合物。在细胞分化抗肿瘤剂中，优选的是全反式维甲酸(ATRA)。本文所述的本专利技术的另 一个目的是，式(I)化合物在制备用于治疗 肿瘤病状的药物中的应用。本文所述的本专利技术的另 一个目的是，式(I)化合物在制备用于治疗 肿瘤病状的药物中的应用，其中所述肿瘤已经表现出对用于相同治疗 的其它抗肿瘤药物的抗药性。本文所述的本专利技术的另 一个目的是，式(I)化合物与一种或多种已 知的抗肺瘤剂相组合在制备用于治疗肿瘤病状的药物中的应用。本文所述的本专利技术的另 一个目的是，式(I)化合物与全反式维甲酸 相组合在制备用于治疗急性早幼粒细胞白血病的药物中的应用。本专利技术的另一个目的是，制备本专利技术的药物组合物的方法，其包 括混合活性成分和至少一种药学可接受的赋形剂和/或稀释剂。本专利技术的另一个目的是，治疗遭受上述肿瘤病状的哺乳动物的方 法，其包括施用治疗有效量的式(I)化合物。"治疗有效量"是能在治疗对象中有效地达到医学上希望的结果的 量。药物组合物可以含有合适的药学上可接受的栽体、适合对动物给 药的生物相容的介质(例如，生理盐水)，可选地包含有助于将活性化 合物加工成可以药用的制剂的辅料(如赋形剂，稳定剂或稀释剂)。可以以任何可接受的方式配制药物组合物，以满足给药模式的需 要。在文献中公开了用于药物递送的生物材料和其它聚合物的使用， 以及验证特定给药模式的不同技术和模型。修饰本专利技术的化合物来提高血脑屏障的穿透也是有用的。 本领本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： ●Ｒ１选自：Ｈ，金刚烷基，Ｃ１； ●Ｒ２选自：ＯＭｅ，Ｃｌ，ＣＮ，和（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＨ，其中ｎ选自０，１和２；或 ●Ｒ２与它连接的环一起，形成亚甲基－或亚乙基－二氧基衍生物； ●Ｒ３选自Ｈ和Ｃｌ； ●Ａ是下述二价基团之一：［ＣＨ＝ＣＨ］（反式），［Ｃ≡Ｃ］，或与它连接的环一起，形成萘基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：C皮萨诺，G詹尼尼，L韦希，F祖尼诺，S达拉瓦莱，L梅利尼，S彭科，
申请(专利权)人：希格马托制药工业公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
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