2′-(1H-四唑-5-基)-1,1′-联苯-4-甲醛的金属盐制造技术

本发明专利技术涉及制备降血压药例如缬沙坦的方法或过程、新的中间体以及所述合成中的过程步骤。方法或过程通过式（ⅠＡ）的新的中间体盐或其互变异构体进行，其中［Ｋａｔ］↑［ｎ＋］是阳离子并且ｎ是１、２、３、４、５或６。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,1’-联苯-4-甲醛的金属盐的制作方法2，-(lH-四唑-5-基)-l，l，-联苯-4-甲醛的金属盐专利技术概述本专利技术涉及制备降血压药例如缬沙坦的方法或过程、新的中间体以及 所述合成中的过程步骤。酶血管紧张肽转变酶(ACE)催化十^A管紧张肽I水解为八M管紧 张肽II。后者参与了引起血压升高的多种生理学机制。很多这些机制是通 过血管紧张肽II与血管紧张肽受体AT,结合开始的。血管紧张肽II与该受体结合的多种抑制剂是已知的一例如缬沙坦、氯 沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦西酯、他索沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、佐 拉沙坦和沙普立沙坦。通过阻断结合并且因此活化AL受体，这些活性化 合物可以降低血压。因此，这些和其它相当的化合物通常被称为血管紧张 肽II受体拮抗剂或近来被称为血管紧张肽受体阻断剂(ARB)。除了替米沙坦、依普罗沙坦和沙普立沙坦外，提及的化合物共同具有 下列部分式A的药效基团形式的通用结构特征，其中，波浪线表示结合到分子剩余部分的位置(其也可以以互变异构体 形式存在(平衡或完全)，在四唑环1-位的氢代替了在该环2-位的氢；对于 其中可能具有此类互变异构现象的以下提及的任何化合物也是真实的并且 因此在任何情况中将不会特别提及)。PCT申请WO 05/014602 Al描述了制备用于此类通用基团和最终药 物活性化合物(例如上文提及的ARB,例如缬沙坦)的合成中的中间体的过
技术介绍
程。因此，描述了式I的醛的合成，将其直接或通过一步或多步进一步的反应步骤和中间体进一步反应生成多种药物活性物质例如ARB,例如缬沙 坦。<formula>formula see original document page 8</formula>在WO 2005/014602描述的反应中，将羟基曱基前体氧化为式I的醛 后得到的式I的粗产物用于随后的还原性胺化，例如用L-缬氨酸。当制备得到式I的醛并且将其用于随后的反应步骤中时，在工业范围 制备的情况中，其包含显著量的水，即直到现在认为方便使用"湿"形式 的所述醛。ARB(特别是缬沙坦)的制备过程，该过程尤其用于工业范围的制备过程。 本专利技术的通用描述现在令人惊奇地发现通过使用式I的醛的盐，该过程依然可以更具有 优势，所述的式I的醛的盐更方便地使用干燥形式的醛。这引起了大工业 范围的生产改善并且甚至在该制备过程中更好的操作。式I化合物的盐的 使用使得通过本专利技术的过程制备包含上文所示的式A的药效基团的药物成 为可能，所述的本专利技术的过程包括式I的中间体作为阴离子与阳离子一起 制备并且因此获得盐形式，特别是下文所示的式IA。此类盐非常稳定，可以非常方便地干燥并且在随后步骤中使用它们的 干燥形式产生了非常好的确定的过程，在随后的中间体中引进了非常低量 的杂质例如原料并且因此促进了这些随后的中间体在最终产物的合成中的 应用。式I的醛的盐可以被大量干燥、处理、贮存、运输、制备和/或反应。 它们进行随后的反应，例如通过例如上文和下文描述的还原性胺化，得到 的连续产品的产率和/或质量改善，因此促进了经济和(产生更少的副产物并且因此需要更少的损耗及能量(例如对于处理))生态学改善的过程设计。 因此，它们促进了安全和有利的过程。 专利技术详述本专利技术涉及制备式IA的醛的盐或其互变异构体的过程或方法，其中n+是阳离子并且n是l、 2、 3、 4、 5或6,优选是l、 2或3， 包括从包含上文所示的式I化合物和提供阳离子的材料的溶液中形成并且 分离所述的盐。-氨基卜丁酸)和/或其互变异构体，或其盐(例如碱土金属盐，例如镁或钙盐，参见US 2005/0101652，其并入本文作为参考，特别是关于盐的形成和缬沙 坦的盐)；并且，如果需要，将式VII的游离的化合物转化为其盐或将盐转化为 游离化合物或其不同的盐。还原性胺化a)是在还原剂的存在下进行的。适合的还原剂是例如在氢 化催化剂存在下的硼氢化物或氢或氢供体或适合的洒化物或硅烷。还原性胺化经由相应的醛亚胺(席夫碱)和它随后的还原以两步进行， 并且它可能首先形成醛亚胺，将其分离，然后将其还原为式V化合物或其 盐，或不分离醛亚胺而进行醛亚胺的形成和还原。适合的条件和材料(例如还原剂，例如上文提及的那些)、相应的反应 条件(例如溶剂和适合的温度)以及适合的保护基Rzi优选如WO 05/014602 中描述的，考虑到这点，将其并入本文作为参考。酰化b)优选在适合的碱存在下发生。适合的条件和材料(例如适合的碱)、适合的反应条件(例如溶剂和适合 的温度)以及适合的活化基团Rz2优选是WO 05/014602中描述的，考虑到 这点，将其并入本文作为参考。(a)保护基的除去可以在本领域已知的条件下进行。例如，除去可以如 在J. F. W. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry (有机化学中 的保护基)"，Plenum Press, London and New York 1973，在T. W. Greene 和P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis (有机合成中 的保护基)"，第三版，Wiley, New York 1999，在"The Peptides (肽)"， 巻3(编者E. Gross和J. Meienhofer)， Academic Press, London and New York 1981 ，在"Methoden der organischen Chemie'， (Methods of Organic Chemistry(有才TU化学方法))，HoubenWeyl,第四版，巻15/1， Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974,在H. D. Jakubke和H. Jeschdt "Aminosauren， Peptide, Proteine" (Amino acids. Peptides, Proteins(氛基酸、狀、蛋白 质))，Verlag Chemie， Weinheim ， Deerfield Beach和Basel 1982，以及在 Jochen Lehmann " Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide undDerivate ，， (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives(碳水化合物的化学单糖及其衍生物))，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974中描述的进行。保护基的特征在于它们可以容易地除去(即 不发生不需要的副反应)例如通过溶剂解、还原、光解或可选择地在生理条 件下(例如通过酶解)。可以选择不同的保护基以便它们可以在不同的步骤 中被选择性地除去同时其它的保护基仍然完整。本领域的技术人员可以容 易地从上文提及的标准参考文献或描述或特别是在WO 05/014602中描述 的选择相应的选择，其并入本文作为参考，特别是关于保护基(特别是RzO 的除去。活化基团RZ2可以是例如在肽化学领域中使用的活化基团，例如卣素本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式ⅠＡ的醛的盐或其互变异构体的过程或方法，　　　　＊＊＊　　（ⅠＡ）　　　　其中［Ｋａｔ］↑［ｎ＋］是阳离子并且ｎ是１、２、３、４、５或６，包括从包含式Ⅰ化合物和提供阳离子的材料的溶液中形成和分离所述的盐　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G塞德尔迈尔，D格里勒，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]