合成２－氧代－３－吡啶甲酸酯的方法，从α、β－不饱和酮与３－胺基－３－氧代丙酸酯为原料，α、β－不饱和酮和３－胺基－３－氧代丙酸酯的摩尔比例为１∶１至１∶５；在酸性溶剂中三价铁盐催化下“一锅煮”以下述反应式合成；合成法包括α、β－不饱和酮和３－胺基－３－氧代丙酸酯分子间Ｍｉｃｈａｅｌ加成、分子内酮－酰胺成环和烯－内酰胺的脱氢芳构化串联反应；催化剂用量为０．１当量至５当量；反应溶剂是质子酸溶剂，碳链为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］；反应时间为１０分钟至２４小时；反应温度为室温至溶剂回流温度；反应后用稀酸溶液淬灭反应；使用的酸性溶液是０．１Ｍ至１２Ｍ盐酸溶液，或者０．１Ｍ至６Ｍ硫酸溶液；然后有机溶剂进行提取。提取液浓缩后，浓缩液为２－氧代－３－吡啶甲酸酯的粗产品。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及合成不同取代的2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺的合成方法学。二、
技术介绍
2-氧代-3-吡啶甲酸酯结构存在于许多具有药物分子之中。表现出不同的生物活性诸如抗HIV 活性(结构式I)和胞质抑制活性(结构11)。选择性地对特定取代2-氧代-3-吡啶甲酸酯母核的 2-位进行垸基化修饰得到的分子可以用作Cannabinoid受体拮抗剂(结构式III)和农药除草剂(结 构式IV)。结构式<formula>formula see original document page 4</formula>o oIM CI iv2-氧代-3-吡啶甲酰胺(结构式V)可以被看作2-氧代-3-吡啶甲酸酯的衍生物。而2-氧代-3-吡啶甲酰胺的Hofmann重排产物2-氧代-3-吡啶胺具有有效的药学活性如专一性HIV-1逆专录 酶抑制剂(结构式VI)和凝血酶抑制剂(结构式VII)。 结构式<formula>formula see original document page 4</formula>VII文献报道合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯方法主要包括方法一，从(3-烯胺酮(结构式VIII)碱性条件下与氰乙酸乙酯成环反应(A. Alberola etal. ■/ He/eracyc//c C/ze/w. 1987， 2《709.; F. Bondavalli etal. 1999, 1169.)。方法二，从2-氧代-3-吡啶甲腈(结构式IX)酸性条件水解成羧酸然后酯化反应成酯(L. C. Meuer etal. Afoi CTzew. 2005, 75， 645)。方法三，从烯-内酰胺(结构式X)碱性条件下选择性去酰胺芳构化作用合成2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(G. Yu etal. 2004， 1021.; S. Wang etal. Og. 5/o附o/. CAem. 2004, 2, 1573.)。而2-氧代-3-吡啶甲酰胺的 合成方法相对单一，通常是从相应从2-氧代-3-吡啶甲腈(结构式IX)部分水解合成(L. Sircar etal. J. Mo/. C7^附.1987, 1023.)。 结构式<formula>formula see original document page 5</formula>从文献已有的合成方法可以看出合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺存在方法 学的局限性。所使用的起始原料如p-烯胺酮和烯-内酰胺性质不稳定或者要经过多步合成；而从2-氧代-3-吡啶甲腈经过氰基衍生化转换成酯和酰胺的方法明显合成效率不高。因此，提出从简单原 料起始、符合原子经济性的合成路线很有必要。 三、
技术实现思路
本专利技术的目的是克服上述方法的局限性，提供一种合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡 啶甲酰胺的合成方法学。新的合成方法学采用催化量或摩尔量三价铁盐为反应催化剂，实现从a、 (5-不饱和酮和3-胺基-3-氧代丙酸酯或丙二酰胺'一锅煮'合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺。本专利技术的目的是这样实现的合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯的方法是从a、 P-不饱和酮和3-胺基 -3-氧代丙酸酯在酸性溶剂中三价铁盐催化下'一锅煮'合成(反应式l)。这种'一锅煮'合成法 包括a、 p-不饱和酮和3-胺基-3-氧代丙酸酯分子间Michael加成、分子内酮-酰胺成环和烯-内酰胺 的脱氢芳构化等串联反应。在同样反应条件下(酸性溶剂和三价铁盐催化剂)，从a、 (3-不饱和酮和丙二酰胺合成2-氧代 -3-吡啶甲酰胺。 反应式l<formula>formula see original document page 5</formula>'一锅煮'法合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺的过程中原料a、 p-不饱和酮和3-胺基-3-氧代丙酸酯或丙二酰胺的摩尔比例为1: l至l: 5,其中底物3-胺基-3-氧代丙酸酯 可以是3-胺基-3-氧代丙酸甲酯、3-胺基-3-氧代丙酸乙酯和3-胺基-3-氧代丙酸苄酯。使用催化剂 为三价铁盐，可以是三氯化铁、三溴化铁、硝酸铁、磷酸铁、硫酸铁和氧化铁等；催化剂用量为 0.1当量至5当量。反应溶剂是质子酸溶剂，碳链为C,-C4;可以是甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸 和丁酸。反应时间为10分钟至24小时。反应温度为室温(25 °C)至溶剂回流温度。反应后需要 用稀酸溶液淬灭反应；使用的酸性溶液可以是0.1 M至12 M盐酸溶液，或者0.1 M至6 M硫酸 溶液。然后有机溶剂进行提取，溶剂包括二氯甲垸、三氯甲烷和1，2-二氯乙垸等卤代烃溶剂或者 是上述溶剂与甲醇的混合溶剂，卤代烃和甲醇的混合比例为10: l至l: 1。提取液浓縮后，浓縮 液为2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺的粗产品。粗产品使用混合溶剂重结晶。混合溶剂为酸和醇。其中酸可以是乙酸、丙酸；使用的醇碳链 为d-Ct及其异构体，包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇。酸和醇的混 合比例为1:10至1: 1。本专利技术的特点是与传统的碱性条件下构造2-氧代-3-吡啶环的方法明显不同，本专利技术使用酸性溶剂和铁盐催化剂，实现从原料a、 P-不饱和酮和3-胺基-3-氧代丙酸乙酯或丙二酰胺分别合成 不同取代的2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺。条件温和、简便可行，特别适合于合 成分子中含有碱性敏感基团的2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺。粗产品2-氧代-3-吡 啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺通过酸/醇混合溶剂重结晶提纯。 四具体实施方式实施例1: 1, 2-二氢-4， 6-二苯基-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(结构式XII a)的合成 a、 P-不饱和酮的大致种类l-(4-甲基苯基)-3-苯基-2-丙烯-l-酮(结构式XI b)、 1-(4-氯苯基)-3-苯基-2-丙烯-l-酮(结构式XIc)、 l-苯基-3-(4-苯基苯基)-2-丙烯-l-酮(结构式XId)、 l-苯基-3-(4陽 氯苯基)-2-丙烯-l-酮(结构式XI e)、 l-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-丙烯-l-酮(结构式XI f)、 1-(3-氯苯基)-3-苯基-2-丙烯-l-酮(结构式XIg)、 l-(2-氯苯基)-3-苯基-2-丙烯-l-酮(结构式XIh)、 1-苯基_3-(4-甲基苯基)-2-丙烯小酮(结构式XI i)、 l-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-l-酮(结构式 XI j)、 l-苯基-3-(2,5-二氯苯基)-2-丙烯-l-酮(结构式XIk)、 1-苯基-3-(2,4-二甲基苯基)-2-丙烯-1-酮(结构式XIl)、 l-(3,4-二氯苯基)-4-(甲基苯基)-2-丙烯-l-酮(结构式XIII)等。将2.08g(10mmol)的1,3-二苯基-2-丙烯-1-酮(结构式XI a)、 (12 mmol) 3-胺基-3-氧代丙酸乙 酯和3.25 g (20 mmol)无水三氯化铁在丙酸(20 mL)溶液中回流反应0.5小时后(TL本文档来自技高网...
【技术保护点】
合成２－氧代－３－吡啶甲酸酯的方法，其特征是从α、β－不饱和酮与３－胺基－３－氧代丙酸酯为原料，α、β－不饱和酮和３－胺基－３－氧代丙酸酯的摩尔比例为１∶１至１∶５；在酸性溶剂中三价铁盐催化下‘一锅煮’以下述反应式合成；这种‘一锅煮’合成法包括α、β－不饱和酮和３－胺基－３－氧代丙酸酯分子间Ｍｉｃｈａｅｌ加成、分子内酮－酰胺成环和烯－内酰胺的脱氢芳构化串联反应；催化剂用量为０．１当量至５当量；反应溶剂是质子酸溶剂，碳链为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］；反应时间为１０分钟至２４小时；反应温度为室温至溶剂回流温度；反应后用稀酸溶液淬灭反应；使用的酸性溶液是０．１Ｍ至１２Ｍ盐酸溶液，或者０．１Ｍ至６Ｍ硫酸溶液；然后有机溶剂进行提取。提取液浓缩后，浓缩液为２－氧代－３－吡啶甲酸酯的粗产品。 ＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王少仲，李舒衡，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]
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