本发明专利技术提供式（Ⅰ）化合物、其药用盐、溶剂化物或前药，其中ｍ、ｎ、Ａｒ↑［１］、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］是如说明书中所定义的那些。本发明专利技术还提供使用和制备式（Ⅰ）化合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组织蛋白酶K抑制剂本专利技术涉及式I的化合物及使用和制备该化合物的方法。 半胱氨酸蛋白酶被视为末端蛋白质降解的溶酶体介体。但是，几个新 发现的此酶类的成员是具有受限制的组织表达的可调型蛋白酶，其暗示在 细胞生理中的专门的作用，并且因此可以特异性地靶向这些活性，而不干 涉一般的溶酶体蛋白质降解。开发特异性的半胱氨酸蛋白酶抑制剂有希望 提供一种改进免疫性，骨质疏松症，神经变性，慢性炎症，癌症和疟疾的新的药物(Br6mme, Drug News Perspect 1999, 12(2), 73-82; Chapman等， A画.Rev. Phys. 1997, 59, 63-88)。半胱氨酸蛋白酶可分成两个超家族涉及白细胞介素1(3转化酶(ICE) 的酶的家族，和半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族。目前，至少有12 种其序列已被获得的木瓜蛋白酶家族的人蛋白酶(组织蛋白酶B,L,H， S, 0,K，C,W，F，V(L2),Z(X)和博来霉素水解酶)。组织蛋白酶K首先被发现 为显著地存在于兔破骨细胞中的cDNA并且被称为OC-2 (Tezuka等，J. Biol. Chem. 1994,269, 1106-1109)。最近的研究表明组织蛋白酶K是已经 描述的最强的哺乳动物弹性蛋白酶。组织蛋白酶K，以及组织蛋白酶S和 L,也是强的胶原酶和明胶酶。在特定的情况下，巨噬细胞显得能将内体 和/或溶酶体区室活性蛋白酶固定到细胞表面。在这种情况下，细胞表面/ 基质介面成为从中排除了内源性的抑制剂的区室并且可被视为溶酶体的 生理延伸。此类生理过程是破骨细胞， 一种骨巨噬细胞，的天然特征并且 还可以被炎症过程中的其它巨噬细胞或者细胞所利用。组织蛋白酶K在 破骨细胞中的丰度提示组织蛋白酶K在骨吸收中起着重要的作用。研究 表明组织蛋白酶K是破骨细胞中主要的半胱氨酸蛋白酶并且在人破骨细 胞中被特异性地表达。已经报道了半胱氨酸蛋白酶活性抑制和骨吸收之间 的相关性(Lerner等，J. Bone Min. Res. 1992, 7， 433; Everts等，J, Cell. Physiol. 1992, 150,221)。已经在RA患者的滑膜成纤维细胞和小鼠过度生长的软骨细胞中检测了组织蛋白酶K (Hummel等，J. Rheumatol. 1998， 25(10)， 1887-1894.)。结果都表明组织蛋白酶K在软骨侵蚀中的直接作用。 P. Libby (Libby等，J. Clin, invest. 1998， 102 (3), 576-583)报道正常动脉含有 极少的或者不含有组织蛋白酶K或者S，而动脉粥样化中的巨噬细胞却含 有丰富的免疫反应性的组织蛋白酶K和S。较之于非-动脉粥样硬化的动 脉，与人动脉粥样化相关的组织抽提物的大部分的弹性纤维溶解活性可以 被E64， 一种非选择性的半胱氨酸蛋白酶抑制剂所抑制。肿瘤发展和转移的特征在于肿瘤侵袭到相邻的组织以及癌症细胞脱 离原发肿瘤和转移细胞浸润入器官。这些过程与细胞外基质蛋白质的降解 相关并且因此需要蛋白酶解活性。已经在原发性乳腺肿瘤，以及在乳腺肿 瘤-衍生的骨转移(Littlewood-Evans等，Cancer Res. 1997, 57, 5386-5390)和 前列腺癌(Brubaker等，Journal of Bone and Mineral Research 2003， 18(2)， 222-230中，鉴定了组织蛋白酶K。己经鉴定了不同种类的化合物，例如醛类化合物、a-酮基羰基化合物、 卤代甲基酮类化合物、二偶氮甲基酮类化合物、(酰氧基)甲基酮类化合物、 酮基甲基锍盐、环氧琥珀酰基化合物、乙烯基砜类化合物、氨基酮类化合 物和酰肼类化合物作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂(Schirmeister等，Chem. Rev. 1997, 97, 133-171; Veber等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997， 94， 14249-14254)己被识别。这些化合物存在的缺点包括缺乏选择性，不良的 溶解度，快速的血浆清除和细胞毒性。因此，需要新的抑制剂，用于治疗 由病理学水平的蛋白酶，特别是半胱氨酸蛋白酶，包括组织蛋白酶，特别 是组织蛋白酶K引起的疾病。本专利技术的一个方面提供式I的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>(I)或其药用盐， 3巾m为1至3的整数；n 为0或者1;Ar1为芳基，联-芳基，杂芳基；R1为亚垸基；R2， W和RS中的每一个独立地为氢或者垸基；并且 R4为芳烷基，环烷基，杂环基，杂芳烷基，或者-CH(R"-Z1，其中 Z1为-(CR7R8)p-X1，其中 p是l或者2;X1是-OR"或者-NR'GR1、其中R^是氢，烷基或者杂垸基；并且Rn 是氢，乙酰基，烷基，芳基，芳垸基，杂芳基，-S(O)xAr2，羟基， 烷氧基，芳垸氧基，-C(O)-芳基，-C(O)-O-芳烷基，或者杂烷氧基， 其中x为0至2的整数；并且A—是芳基；或者R"和R"与它们 连接的氮原子一起形成杂环基； 每个W独立地为氢或者烷基；每个R8独立地为氢，烷基，羟基，烷氧基，羟基垸基，垸氧基烷 基或者芳基；或者Z1 A-(CR9)=X2;其中f是0或者NR。；其中R"是氢，垸基，烷氧基，芳烷氧基，羟 基烷基，烷氧基垸基，羟基，或者-NH-C^X"-R13，其中X3是O 或者S;并且R"是烷基，芳基，芳基氨基，或者芳烷基氨基； W是氢，烷基，羟基，烷氧基，芳垸氧基烷基，杂垸基，杂烷基氨 基，芳基，芳基氨基，杂芳基，W为氢，垸基，或者杂烷基；或者W和选自117和118中的一个与它们连接的碳原子一起形成环烷基，杂 环基；或者W或者P7中的一个与111()或者R11中的一个和它们连接的原子一起形成杂环基，芳基-杂环基；或者 RS或者RS中的一个与R"和它们连接的原子一起形成环垸基，杂环基，芳基-杂环基。在另一个实施方案中，本专利技术提供式I的化合物，其中R4为芳烷基，环烷基，杂环基，杂芳烷基，或者-CH(R"-Z1，其中Z1是-(CR7R -X1或者-(CR^X2，其中p是1或者2; X1是-0111()或者 -NR'^R'1;并且^是0或者NR、其中R"是氢，垸基，酰基，芳基， 芳烷基，或者杂烷基；并且R11是氢，酰基，烷基，芳基，芳烷基， 杂芳基，-S(0)xAr2，羟基，烷氧基，芳垸氧基，或者杂烷氧基，其中 x为0至2的整数；并且A一是芳基；R"是氢，垸基，烷氧基，芳烷 氧基，杂烷基，羟基，或者-NH-C(-X"-R"，其中^是0或者S;并 且R"是垸基，芳基，芳基氨基，或者芳垸基氨基；或者R^和R11 与它们连接的氮原子一起形成杂环基；每个RM虫立地为氢或者垸基； 每个RS独立地为氢，烷基，羟基，垸氧基，杂烷基，或者芳基；R9 是氢，烷基，羟基，烷氧基，杂垸基，杂烷基氨基，芳基，芳基氨基， 杂芳基，或者-X、C^X"-R13，其中^是N(R")或者0，其中R"是氢 或者烷基；^是0或者S;并且R。是烷基，芳基，芳基氨基，或者 芳烷基氨基；W是氢，垸基，或者杂烷基； —本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 或其药用盐， 其中 ｍ为１至３的整数； ｎ为０或者１； Ａｒ↑［１］为芳基，联－芳基，杂芳基； Ｒ↑［１］为亚烷基； Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［５］中的每一个独立地为氢或者烷基；并且 Ｒ↑［４］为芳烷基，环烷基，杂环基，杂芳烷基，或者－ＣＨ（Ｒ↑［６］）－Ｚ↑［１］，其中 Ｚ↑［１］为－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［８］）↓［ｐ］－Ｘ↑［１］，其中 ｐ为１或者２； Ｘ↑［１］为－ＯＲ↑［１０］或者－ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］；其中Ｒ↑［１０］为氢，烷基或者杂烷基；并且Ｒ↑［１１］为氢，乙酰基，烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，－Ｓ（Ｏ）↓［ｘ］Ａｒ↑［２］，羟基，烷氧基，芳烷氧基，－Ｃ（Ｏ）－芳基，－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－芳烷基，或者杂烷氧基，其中ｘ为０至２的整数；并且Ａｒ↑［２］为芳基；或者Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］与它们连接的氮原子一起形成杂环基； 每个Ｒ↑［７］独立地为氢或者烷基； 每个Ｒ↑［８］独立地为氢，烷基，羟基，烷氧基，羟基烷基，烷氧基烷基或者芳基；或者 Ｚ↑［１］为－（ＣＲ↑［９］）＝Ｘ↑［２］；其中 Ｘ↑［２］是Ｏ或者ＮＲ↑［１２］；其中Ｒ↑［１２］是氢，烷基，烷氧基，芳烷氧基，羟基烷基，烷氧基烷基，羟基，或者－ＮＨ－Ｃ（＝Ｘ↑［３］）－Ｒ↑［１３］，其中Ｘ↑［３］为Ｏ或者Ｓ；并且Ｒ↑［１３］为烷基，芳基，芳基氨基，或者芳烷基氨基； Ｒ↑［９］是氢，烷基，羟基，烷氧基，芳烷氧基烷基，杂烷基，杂烷基氨基，芳基，芳基氨基，杂芳基， Ｒ↑［６］为氢，烷基，或者杂烷基；或者 Ｒ↑［６］和选自Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］中的一个与它们连接的碳原子一起形成环烷基，杂环基；或者 Ｒ↑［６］或者Ｒ↑［７］中的一个与Ｒ↑［１０］或者Ｒ↑［１１］中的一个与它们连接的原子一起形成杂环基，芳基－杂环基；或者 Ｒ↑［６］或者Ｒ↑［９］中的一个与Ｒ↑［１２］和它们连接的原子一起形成环烷基，杂环基，芳基－杂环基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：乔蒂莫西班伯格，托比亚斯加布里埃尔，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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