通过各种方法制备４－甲基－Ｎ－［３－（４－甲基－咪唑－１－基）－５－三氟甲基－苯基］－３－（４－吡啶－３－基－嘧啶－２－基氨基）－苯甲酰胺游离碱及其盐的晶形。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及4-甲基-N-\-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三 氟甲基-苯基-3-(4-吡咬-3-基-嘧啶-2-基M)-苯甲酰胺的可能晶体 变型的信息。该化合物从四氢呋喃和乙酸乙酯的混合物中重结晶，但是 WO2004/005281A1未予说明应实施其中使用的特定重结晶，或者特定条 件可调整以〗务饰所获得的晶形。现已令人惊讶地发现具有下文特征的不 同结晶变型(4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧咬-2-基氨基)-苯甲酰胺的新多晶形)可通过特别地选择方法条件来制备，例如选择溶剂系统、结晶持续时间等。专利技术概要本专利技术涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡 啶-3-基-嘧咬-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱的基本上纯的晶形。本专利技术还涉及4-曱基-^[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的盐酸盐和硫酸盐的基本上纯的晶形。本专利技术进一步涉及药物组合物，其包含(a) 治疗有效量的本专利技术4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑小基)-5-三氟甲基-苯 基-3-(4-吡啶-3-基-嗜啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱或其盐的基本上纯的晶 形5和(b) 至少一种药学可接受的载体、稀释剂、介质或赋形剂。本专利技术还涉及治疗响应于蛋白激酶活性抑制的疾病的方法，其包括向 需要该治疗的治疗对象施用治疗有效量的本专利技术4-甲基-N- [3-(4-曱基-咪唑 -1-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡咬-3-基-嘧啶-2-基^)-苯曱酰胺游离碱或 其盐的基本上纯的晶形的步骤。附图简述附图说明图1显示本专利技术4-曱基-N--3-(4-吡啶 -3-基-嘧咬-2-基#^)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形B的FT-IR光镨，使用Bruker IFS-55仪，在石蜡糊中于两个KBr片之间记录。图10显示4-曱基-N- -3-(4-吡啶 -3-基-嗜咬-2-基M)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形C的FT-RAMAN光镨，使用 Bruker RFS-100 4义记录。图18显示本专利技术4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基誦苯 基-3-(4-吡咬-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形C，的x-射线粉 末衍射图。图19显示本专利技术4-曱基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯 基-3-(4-吡咬-3-基-嘧啶-2-基M)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形Sc的x-射线粉 末衍射图。图20显示本专利技术4-甲基-N-3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯 基卜3-(4-吡咬-3-基-嘧咬-2-基M)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形D和晶形B的混 合物的x-射线粉末衍射图。图21显示本专利技术4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯 基l-3-(4-吡啶-3-基-嘧咬-2-基M)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形Se的x-射线粉 末衍射图。图22显示本专利技术4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯 基-3-(4-吡啶-3-基-嘧咬-2-基M)-苯曱酰胺盐酸盐的无定形的x-射线粉末 衍射图(XRPD)。图23显示4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶 -3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的无定形的FT-IR光谱，使用 BrukerlFS-55仪，在石蜡糊中于两个KBr片之间记录。图24显示4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶 -3-基-嘧啶-2-基#^)-苯甲酰胺盐酸盐的无定形的FT-RAMAN光谱，使用 Bruker RFS-100仪记录。图25显示本专利技术4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯 基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基^J0-苯甲酰胺的硫酸盐的晶形A和晶形B的 x-射线粉末衍射图。专利技术详述4-甲基-N-3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基卜3-(4-吡咬-3-基-嘧啶 -2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱、4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基l-3-(4-吡咬誦3-基-嘧咬-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐和4-甲基-N-3-(4國甲 基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基卜3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺 硫酸盐可以以不同的晶形获得。这些"晶形"(或"结晶变型"或"多晶形，， 或"多晶型"，在本文中可互换使用)就其热力学稳定性、物理参数、x-射 线结构和制备方法而言是不同的。多晶形现象典型地是指化合物结晶成一种以上不同晶体种类(具有相同化学结构但物理化学性质完全不同)的能 力，而术语假多晶形现象典型地用于溶剂合物和水合物晶形。然而，就本 专利技术的目的而言，真多晶形以及假多晶形即水合物和溶剂合物晶形均被涵 盖于"多晶形"范围内。此外，"无定形"是指无序的固体状态。应注意 特定晶形的不同样品将具有同样的主要XRPD峰，但是在粉末图中的小峰 可能有变化。此外，当由本领域技术人员考虑时，就XRPD最大值(maxima value)(以。表示)而言的术语"约"通常是指在给定值的0.3°内、更优选在 0.2°内、最优选在0.1。内；或者，术语"约"是指(在此处及全文中)在可 接受的均值误差标准范围内。本文使用的术语"分离的"和/或"基本上纯 的"是指晶体4-甲基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基l-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基#^)-苯曱酰胺或其盐的50%以上是以本文所述晶形中的 一种存在，且存在优选至少70%、更优选至少80%、最优选至少卯％的 本文所述晶形中的一种。本专利技术第 一 实施方案涉及4-曱基-N- [3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基_3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱的基本上纯的晶形 A。游离碱的晶形A轻微吸湿(在25。C、高达80。/o相对湿度(r.h.)下最大吸 水率低于2%)，并且在水性緩冲溶液中具有相当低的溶解度，即pH6.8时 2mg/L, pHl.O时〉200mg/L;吸湿;f亍为是可逆的。晶形A的基本热性质通 过热重分析法(TGA)和差示扫描量热法(DSC)研究如下表1. 游离碱晶形A的热性质熔点(起始点)~232。C分解温度>30(PC干燥失重<0.10%(RT-200°C)游离碱晶形A的x-射线粉末衍射图显示至少一个、更优选至少两个、 再更优选至少四个、最优选全部选自约为以下的最大值9.2。、 13.1。、 13.9。、 16.7。、 17.9°、 18.4。、 19.8。、 24.1。和25.8。(29角度)。术语"约，，用于该每 一所列最大值和本专利技术所涉及的所有其他晶形。本专利技术特别优选的实施方 案涉及4-曱基-N-l3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基^J0-苯甲酰胺游离碱的基本上纯的晶形A，如图1的XRPD所 表征。本专利技术第二实施方案涉及4-甲基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-本文档来自技高网...
【技术保护点】
４－甲基－Ｎ－［３－（４－甲基－咪唑－１－基）－５－三氟甲基－苯基］－３－（４－吡啶－３－基－嘧啶－２－基氨基）－苯甲酰胺游离碱的基本上纯的晶形Ａ。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：PW曼雷，WC谢，PA萨顿，PH卡比恩斯基，R吴，S莫尼耶，J布罗齐奥，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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