4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的盐制造技术

通过多种方法制备了４－甲基－Ｎ－［３－（４－甲基－咪唑－１－基）－５－三氟甲基－苯基］－３－（４－吡啶－３－基－嘧啶－２－基－氨基）－苯甲酰胺的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基卜3-(4-吡 啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺的盐，以及制备所述盐的方法、包含该 盐的药物组合物和采用该盐进行治疗的方法。
技术介绍
在WO2004/005281A1中描述了下式的化合物4-甲基-N--3-(4-吡啶-3-基 -嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺的任何具体的盐或盐的7JC合物或溶剂化物。专利技术概述本专利技术涉及4-曱基-N-\-3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯 基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧咬-2-基-氨基)-苯曱酰胺的多种结晶盐的方法，包括以 下步骤将4-甲基-]^-_3-(4-吡咬-3-基-嘧咬-2-基-氨基)-苯曱酰胺的盐；以及(b) 至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅料。本专利技术同样涉及治疗对蛋白激酶活性抑制有响应的疾病的方法，包括 对需要该治疗的个体施用治疗有效量的4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺的盐的步骤。附图简述图l为4-曱基-N-\--3-(4-吡咬-7-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺苯磺酸盐的X射线粉末衍射图傳。图8为4-甲基-]^--3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺的盐酸盐。所述的盐 酸盐(B晶型， 一水合物)在使用1当量盐酸时可从甲醇中重复获得。其为吸 湿性的(当第一次测试时，在60%相对湿度下的吸湿度最高达到2%，在 95%相对湿度下最高达到2.7%,然而随后的测试表明其还能吸收更多的水 分)。它在水中极难溶解，微溶于0.1N的HC1、乙醇以及2-丙醇。当釆用 热重分析法(TGA)进行测试时，出现了两个失重阶段。第一阶段(在大约 80。C发生)表示脱水，第二阶段的重量损失(在大约173。C)表示脱HC1 f分 解)。其晶体结构从良好到很好，通过研磨变成无定形物，可以经得起压缩。 在标准平衡测试中，该盐酸盐在室温下是稳定的。所述的盐酸盐的其他多 晶型物，即晶型A、 A，、 A"、 B，、 SB、 Sb，、 C、 C，、 Sc、 D和Se也同祥 被分离出来。图l显示了 4-曱基-N--3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺的单磷酸盐。当使用1 当量的磷酸时，该单磷酸盐可由甲醇中重复产生。失重(室温至200。C)约为 0.29%，样品在208°C左右熔化，在约212。C分解。其晶体结构很好。图 2显示了 4-曱基-N--3-(4-吡啶-5-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺曱烷磺酸盐的X射线粉末衍射图谱。本专利技术的第六个实施方案涉及4-曱基-N--3-(4-吡咬-3-基-嘧咬-2-基-氨基)-苯甲酰胺的^t酸盐。当使用1 当量的苯磺酸时，该盐可由乙酸乙酯中重复产生。失重(室温至250。C)约为 0.63%，样品在260°C左右熔化分解。其晶体结构为较差至较好。图7显 示了 4-甲基-N--3-(4-吡吱-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯曱酰胺的游离碱与 式HB的酸在溶剂中反应来制备。该反应一般分两个步骤进行，而同时将 所述的游离碱和酸在溶剂中简单地进行混合也涵盖于本专利技术的范围之内。第一步，将4-甲基-N--3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺的游离 碱。如果4-甲基-]^-\-\\-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺游离碱与约400毫升曱醇。在搅拌的 同时滴加744.4毫克37%的盐酸溶液。浆液变澄清。搅拌所述溶液30分钟。 将其浓缩至100mL。接着搅拌该溶液2小时，获得浆液。过滤该浆液，并 在50。C下真空干燥过夜。由此获得B晶型，产率为约72.6%。实施例7将大约50-60毫克的4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯 基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺游离碱的A晶型悬浮于 0.75mL下列溶剂中。随后在该悬浮液中加入化学计算量的所列出的酸。对 于无机酸，将混合物在环境温度下搅拌约5小时，对于磺酸，在50。C下搅 拌过夜。过滤收集固体，采用X射线粉末衍射和核磁共振进行分析。表l.盐酸盐的生成<table>table see original document page 17</column></row><table>表2.硫酸盐的生成<table>table see original document page 17</column></row><table>*较好=主峰较尖锐并且其强度值在30-70计数之间较差=主峰较宽，并且其强度低于30计数；可能是无定形的盐和A晶 型的游离碱表3.曱磺酸盐的生成<table>table see original document page 18</column></row><table>表4.乙烷磺酸盐的生成<table>table see original document page 18</column></row><table>。表5.苯磺酸盐的生成<table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table>*较好=主峰较尖锐并且其强度值在30-70计数之间实施例8将大约300-310毫克4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯 基_3-(4-吡啶-3-基-嗜啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺游离碱的B晶型悬浮于9mL 的2-丙醇(对于盐酸而言)和15mL丙酮(对于磺酸而言)中。随后在该悬浮液 中加入化学计算量的所列出的酸。对于盐酸，将混合物在环境温度下搅拌 约5小时，对于磺酸，将其在50。C下搅拌过夜。随后，将该混合物冷却至 环境温度，经过滤收集，釆用X射线粉末衍射和核磁共振进行分析。表7.<table>table see original document page 19</column></row><table>实施例9将大约100毫克4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯 基一3-(4-吡啶-3-基-嘧咬-2-基-氨基)-苯曱酰胺游离碱的B晶型悬浮于15mL 曱醇(对于无机酸而言)和15mL四氬呋喃(对于磺酸而言)。随后在该悬浮液 中加入化学计算量的所列出的酸，对于磷酸需要加入2个当量。该溶液在 50。C下搅拌约5小时，接着冷却至环境温度。如果形成浆体，过滤收集固 体；否则，釆用緩慢的氮气流使一些溶剂蒸发以产生较浓的浆体，以便过 滤。所得固体采用X射线粉末衍本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种４－甲基－Ｎ－［３－（４－甲基－咪唑－１－基）－５－三氟甲基－苯基］－３－（４－吡啶－３－基－嘧啶－２－基－氨基）－苯甲酰胺的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：PW曼雷，WC谢，PA萨顿，PH卡比恩斯基，R吴，S莫尼耶，J布罗齐奥，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]