用作激酶抑制剂的吡咯并三嗪化合物及其治疗激酶相关疾病的方法技术

本发明专利技术涉及至少一种吡咯并三嗪衍生物、包括至少一种吡唑并三嗪衍生物的至少一种药物组合物和使用至少一种吡唑并三嗪衍生物治疗至少一种激酶相关疾病的至少一种方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作激酶抑制剂的吡咯并三嗪化合物 及其治疗激酶相关疾病的方法相关申请的交叉参考本申请要求2005年7月1日提交的美国临吋申请60/696215的 权益，其内容在此引入作为参考。专利
本文公开的是至少一种吡咯并三嗪衍生物、包含本文所述至少 一种吡咯并三嗪衍生物的至少一种药物组合物和至少一种使用本文公 开的至少一种吡咯并三嗪衍生物治疗至少一种激酶相关疾病的方法。专利技术背景过度增生性疾病(hyperproliferative disease),例如，诸如癌症 的特征通常为细胞增殖的失控和/或程序性细胞死亡的中断。细胞的细 胞增殖控制能力的丧失通常是由负责调节细胞功能的细胞途径(cellular pathway)的遗传损伤造成的，这些途径包括但不限于，例如代谢、细胞 周期进程(cell cycleprogression)、细胞粘附、血管功能、编程性细胞死 亡和血管发生。结果是，治疗过度增生性疾病的一种方法包括靶向至 少一种涉及调节这些细胞功能的蛋白质。蛋白激酶是已被鉴定在调节细胞功能中起重要作用的至少一类 蛋白质。确实，许多疾病与蛋白激酶介导事件触发的异常细胞响应相 关。这些疾病包括但不限于自身免疫性疾病、骨疾病、炎症性疾病、 代谢疾病、神经和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、过敏和哮喘、 阿耳茨海默病和激素相关疾病。蛋白激酶(protein kinases)是一组大而多样化的酶，以具体激 酶耙向的具体氨基酸(丝氨酸/苏氨酸、酪氨酸、赖氨酸和组氨酸)为 基础被划分成组。例如，受体型和非受体型酪氨酸激酶靶向酪氨酸，以及细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinases (CDKs))和促 分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases (MAPKs))靶向酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸。示例性的蛋白激酶包括但不限于，例如受体型酪氨酸激酶 (receptor tyrosine kinases (RTKs))，例如，诸如生长因子，包括例如III 型受休型酪氨酸激酶(FIt3 );非受体型酪氨酸激酶(non-receptor tyrosine kinases),例如，诸如Src激酶，包括例如Src、 Yes、 Fyn、 Lck、 Blk、 Hck、 Fgr和Yrk、' Btk激酶，Csk激酶，ZAP70激酶和Kak激酶；丝 氨酸/苏氨酸激酶，例如，诸如p90核糖体S6激酶(RSK)，包括如 RSKl/p90Rsk、 RSK2、 RSK3和RSK4，检查点蛋白激酶(checkpoint protein kinase),包括如CHKl和CHK2， AURORA激酶，包括如 aurora國A、 aurora-B和a咖ra-C，和糖原合成酶激酶3(Glycogen synthase kinase (GSK3));细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)包括，例如CDKl、 CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7和细胞分裂调控2蛋白(ce11 division control 2protein(CDC2));和促分裂原活化蛋白激酶(MAPKs)，例如， 诸如促分裂原活化蛋白激酶1 (ERK)、 MAPK3、 MAPK7、促分裂原 活化蛋白激酶8(JNKI)、促分裂原活化蛋白激酶14(P38 a)、MAPK10、 JNK3a蛋白激酶、应激活化蛋白激酶JNK2和MAPK14。 最近，发现Aurora激酶参与了不同类型癌细胞的生长，并因此 成为了开发潜在癌症治疗方法的目标。因此，人们已经为开发在治疗 上有效对抗癌细胞的Aurora激酶抑制剂做出了努力。专利技术概述本文公开的是式(I)的化合物(I)或其药学上可接受的盐，其中Qi是芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基;r'是h、 -nr6C(=0)r7、國OR7或-C(:0)NR7r8; QZ是芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；W是H、烷基、取代烷基、羟基(-OH)、烷氧基、卤素、卤代烷基、 卤代烷氧基、氧代、芳氧基、芳烷基、芳基烷氧基、烷酰基、取代 烷酰基、烷酰氧基、氨基、氨基烷基、取代氨垸基、烷基氨基、取 代烷基氨基、羟烷基、双取代氨基、酰胺、取代酰胺、氨基甲酸酯、 取代氨基甲酸酯、脲基、，;氰基、磺酰胺、取代磺酰胺、垸基砜、杂 环烷基、取代杂环烷基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯 基、环垸基烷基、环烷基烷氧基、硝基、硫基、硫垸基、烷基硫基、 烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨 基甲酰基、-NR6(C=0)R9、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、 取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳氧基、芳基杂芳基、芳基垸 氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基垸氧基、芳氧基垸基、芳氧基芳基、 杂环、取代杂环、烷基羰基、杂烷基、取代杂垸基、杂烯基、取代 杂烯基、杂炔基、取代杂炔基、芳基氨基、芳基垸基氨基、烷酰基 氨基、芳基氨基、芳基烷酰基氨基、芳硫基、芳垸硫基、芳基磺酰 基、芳烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基或烷氨基羰基；R3、 W和R5分别独立地选自H、烷基、取代垸基、羟基、烷氧基、卤 素、卣代烷基、卣代垸氧基、烷酰基、取代垸酰基、氨基、氨基垸 基、取代氨基烷基、烷基氨基、取代烷基氨基、酰胺、取代酰胺、 氨基甲酸酯、脲基、氰基、磺酰胺、取代磺酰胺、垸基砜、环烷基、 取代环垸基、硝基、硫基、硫代垸基、垸基硫基、双取代氨基、烷 基磺酰基、烷基亚硫酰基、羧基、烷氧基羰基、垸基羰氧基、氨基 甲酰基、-NR6(C=0)R9、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基和垸基羰 基。rs是h、低碳烷基或取代低碳烷基；!^和RS分别独立地选自H、烷基、取代垸基、环垸基、取代环烷基、 芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环烷基、取代杂环垸基、 杂烷基、取代杂垸基、杂烯基、取代杂烯基、杂炔基或取代杂炔基; 和R9是H、烷基、取代烷基、烷氧基、氨基垸基、取代氨基烷基、烷基氨基、取代烷基氨基、芳基或取代芳基。本文进一步描述的是至少一种药物组合物，其包括至少一种式 (I)化合物、任选的至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂和任选的 至少一种其它抗癌药剂。本文更进一歩描述的是治疗至少一种增生性疾病的至少一种方 法，包括向需要的患者给予有效量的至少一种式(I)的化合物，任选地 同时或顺序给予至少一种其它抗癌药剂和任选地同时或顺序给予至少 一种其它抗癌治疗方法。本文还更进一歩描述的是至少一种式(I)化合物，该化合物选自 (i) >1-吡咯并三嗪-2-基}硫垸基)苯基]环丙烷甲酰胺;^-(3-环丙基-1 /^-吡唑-5-基)-2- {硫烷基}卩比咯并三嗪-4-胺；A44-((4-吡咯并三嗪-2-基}硫垸基)苯基]乙酰胺； 3-({4-卩比咯并三嗪-2-基}硫 烷基)异甲基苯甲酰胺；^"-(5-甲基-l乐吡唑-3-基)-2-(苯基硫烷萄吡咯 并三嗪-2-基)硫烷基)苯基)苯甲酰胺；和(ii)它们的药学上可 接受的盐。专利技术详述在阅读了以下详述之后，本领域的普通技术人员可以更容易理 解本专利技术的特征和优势。应该理解，出于清晰的原因而在独立的实施 方式上下文中前后描述的本专利技术的某些特征也可以被组合，形成单个 实施方式。相反，为了简洁原因，在一个实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　或其药学上可接受的盐，其中：　　　　Ｑ↑［１］是芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；　　　　Ｒ↑［１］是Ｈ、－ＮＲ↑［６］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［７］、－ＯＲ↑［７］或－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］；　　　　Ｑ↑［２］是芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；　　　　Ｒ↑［２］是Ｈ、烷基、取代烷基、羟基（－ＯＨ）、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、芳氧基、芳烷基、芳基烷氧基、烷酰基、取代烷酰基、烷酰氧基、氨基、氨基烷基、取代氨烷基、烷基氨基、取代烷基氨基、羟烷基、双取代氨基、酰胺、取代酰胺、氨基甲酸酯、取代氨基甲酸酯、脲基、氰基、磺酰胺、取代磺酰胺、烷基砜、杂环烷基、取代杂环烷基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、硝基、硫基、硫烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基甲酰基、－ＮＲ↑［６］（Ｃ＝Ｏ）Ｒ↑［９］、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、杂环、取代杂环、烷基羰基、杂烷基、取代杂烷基、杂烯基、取代杂烯基、杂炔基、取代杂炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳基氨基、芳基烷酰基氨基、芳硫基、芳烷硫基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基或烷氨基羰基；　　　　Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］分别独立地选自Ｈ、烷基、取代烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷酰基、取代烷酰基、氨基、氨基烷基、取代氨基烷基、烷基氨基、取代烷基氨基、酰胺、取代酰胺、氨基甲酸酯、脲基、氰基、磺酰胺、取代磺酰胺、烷基砜、环烷基、取代环烷基、硝基、硫基、硫代烷基、烷基硫基、双取代氨基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基甲酰基、－ＮＲ↑［６］（Ｃ＝Ｏ）Ｒ↑［９］、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基和烷基羰基；　　　　Ｒ↑［６］是Ｈ、低碳烷基或取代低碳烷基；　　　　Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］分别独立地选自Ｈ、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环烷基、取代杂环烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂烯基、取代杂烯基、杂炔基或取代杂炔基；　　　　Ｒ↑［９］是Ｈ、烷基、取代烷基、烷氧基、氨基烷基、取代氨基烷基、烷基氨基、取代烷基氨基、芳基或取...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：H马斯塔勒兹，GL特雷纳，DM维亚斯，AV加沃伊，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]